Molecular mechanisms associated with azole resistance in Candida species

==1 Mecanismos moleculares asociados a la resistencia a los azoles en especies de Candida ==

==Introducción

Los hongos oportunistas de la especie Candida han sido asociados con un amplio espectro de infecciones humanas con tasas significativas de morbilidad y mortalidad, que van desde infecciones superficiales de la piel hasta candidiasis profundas o diseminadas, entre las que se encuentran la candidiasis vulvovaginal que afecta aproximadamente al 75% de las mujeres en al menos un episodio en su vida, siendo ocasionada por Candida albicans (Hel-Houssaini et al., 2019).

Las especies de Candida son comensales dentro de la microbiota humana. Sin embargo, existen factores que desencadenan la expresión de factores de virulencia que generan un cambio de comensalismo a patogénesis, entre ellos se encuentran la adhesión al tejido del huésped, la respuesta al estrés ambiental, la secreción de hidrolasas y la producción de biopelículas. (Hel-Houssaini et al., 2019).

La expresión de factores de virulencia facilitan la adhesión del patógeno al huésped y la evasión inmunitaria (Silva et al., 2012). Por ejemplo, la liberación de fosfolipasas conlleva a afectación de la membrana celular de la célula huésped y facilita el proceso infeccioso (Girao et al., 2008). La liberación de hemolisinas degrada la hemoglobina, liberando hierro, elemento esencial para la supervivencia del patógeno (Yapar et al., 2011).

La terapia antifúngica para el tratamiento de candidiasis está limitada al uso de cuatro clases principales de medicamentos antifúngicos, incluidos los azoles, polienos, fluoropirimidinas y equinocardinas (Wille et al., 2013). El uso prolongado y generalizado de antifúngicos en los últimos años ha conllevado a que los microorganismos desarrollen mecanismos moleculares complejos que les brindan resistencia frente a los impactos de los antimicrobianos. Los procesos de resistencia pueden estar mediados por condiciones propias del huésped como cambios en el sistema inmunitario, que pueden derivar en la no eliminación del microorganismo o alteraciones fenotípicas y genotípicas del patógeno que le confieran tolerancia a los antimicóticos, como lo son la transición de levadura a hifa, la estabilidad genómica de las cepas, mutaciones aleatorias, cambios en la expresión génica, recombinación mitótica, cambios en los componentes del esterol de la membrana plasmática, entre otros (Kohli et al., 2002; Mukhopadyay et al., 2004; Han et al., 2011; Moran et al., 2011). Los procesos de resistencia pueden verse afectados por la naturaleza fungistática del fármaco, su dosificación y farmacocinética.

La presente revisión tiene como objetivo describir los principales mecanismos de resistencia a los antifúngicos azólicos en especies de hongos del género Candida.

2. Descripción química de los azoles.

Los azoles son moléculas sintéticas con un anillo de 5 carbonos unido a una cadena alifática con un grupo fenilo. Estos antimicóticos se distinguen por las moléculas de nitrógeno presentes en el anillo azólico: 2 en el caso de los imidazoles y 3 en el caso de los triazoles (Tabla 1), su acción antifúngica está dada por su capacidad de unirse al grupo hemo que hace parte de enzimas que participan en la síntesis del ergosterol, inhibiendo el crecimiento celular, siendo la enzima 14-α demetilasa la más frecuentemente afectada. Los azoles presentan actividad frente a levaduras, dermatofitos, hongo patógenos primarios y algunos hongos miceliares.

Tabla 1. Clasificación Molécula Estructura Imidazoles Miconazol

Triazoles Fluconazol

Itraconazol

Voriconazol

Posaconazol

Las levaduras del género Candida poseen como target de los azoles, la proteína Erg11p, la cual pesa aproximadamente 60 kDa y se ubica en la cara interna de la membrana del retículo endoplasmático liso, el cual posee como función la síntesis de lípidos como aceites, fosfolípidos y esteroides. La proteína Erg 11p participa en la biosíntesis del ergosterosl y el esterol, principales constituyentes de las membranas celulares fúngicas (Noel T, 2012). Erg11p hace parte de un complejo de oxido-reductasas, es una hemoproteína que posee un átomo de hierro cuya función principal es la oxidación sucesiva del lanosterol para eliminar su grupo metilo. Los antifúngicos azólicos se comportan como inhibidores competitivos de la fijación de O2 previniendo la desmetilación del lanosterol y conllevando a un déficit de ergosterol (Wirsching et al., 2000). Dentro de las principales funciones del ergosterol se encuentran la regulación del funcionamiento de proteínas de membrana, compartimentación de la membrana celular, la endocitosis, la fusión de vacuolas y la señalización de feromonas. Otra consecuencia de la acción de los azoles es la acumulaciómn de esteroles metilados que resultan tóxicos para la célula fúngica, como lo son el 14α-metil-3,6-diol (Lamb et al., 1995). You may choose to number equations for easy referencing. In that case they must be numbered consecutively with Arabic numerals in parentheses on the right hand side of the page. Below is an example of formulae that should be referenced as eq. (1].

2.4 Supplementary material

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