Pharmacoepidemiology and bioinformatics: evolution and integration of analytical ways on precision therapeutics on cardiovascular risk

<!--PHARMACOEPIDEMIOLOGY AND BIOINFORMATICS: EVOLUTION AND INTEGRATION OF ANALYTICAL WAYS ON PRECISION THERAPEUTICS ON CARDIOVASCULAR RISK-->

=ABSTRACT=

The pharmacological intervention is positioned as a common element in the process of approaching patients at different levels of care, with the aim of limiting the natural evolution of various pathological conditions, generating symptomatic relief, preventing and in some circumstances, diagnosing. The use of therapeutic molecules within the framework of clinical decisions requires the conjunction and analysis of elements such as pharmacological, regulatory, epidemiological knowledge and individual characterization of the patient. This complex and multivariable scenario implies an important effort of the health professional, who will also find himself with a systematic element in front of the exposure to drugs: the adverse drug reactions, unwanted and within the therapeutic spectrum. To support the professional in the area of health sciences, bioinformatics and biostatistical information analysis processes arise, techniques that together with the advance in omics sciences, allow to describe, generate inference, explain, predict and apply knowledge of the science of data, at the bedside of the patient. The incorporation of bioinformatics and pharmacological analysis in complex levels of health care, with special reference to cardiovascular drugs, would allow to anticipate problems derived from interactions, indications, use, compliance and clinical impact.

'''Keywords:''' Cardiovascular drugs, database, computational biology, medical informatics, analytical epidemiology, pharmacogenomics

=INTRODUCCIÓN=

La utilización de los medicamentos se ha convertido en la herramienta de intervención más utilizada en salud pública, constituyéndose como un determinante central en la modificación de la evolución natural de la enfermedad, ya sea desde el campo de la prevención, mitigación, paliación o inclusive diagnóstico. El uso de este recurso se convierte, de manera contemporánea, en un indicador del estado de salud o enfermedad de la población (1). En el ámbito de la atención en salud, existe una exposición masiva de la población a los medicamentos; de hecho, la prescripción de fármacos, es la intervención sanitaria más extendida y aceptada, representando en los diversos sistemas de salud de los países en vía de desarrollo, un gasto representativo de hasta el 66% del presupuesto sanitario (2,3).

A pesar de todas las ventajas que ofrece la modalidad de intervención con fármacos, hay más evidencia de que los errores de medicación (EM) junto a las Reacciones Adversas Medicamentosas (RAM), son una causa habitual, aunque prevenible, de enfermedad, incapacidad persistente y muerte. El consejo coordinador norteamericano para el reporte y prevención de los errores relacionados con fármacos, define a los EM como cualquier evento prevenible que pueda causar o conducir a un uso inadecuado de medicamentos o generar daños al paciente mientras el medicamento esté bajo el control del profesional de la salud, el paciente o el consumidor. Las RAM son definidas por la Organización Mundial de la Salud como la respuesta nociva y no intencionada que aparece en el marco de utilización de medicamentos dentro de su manejo normatizado (4); no solo se incluye en la definición a los efectos perjudiciales e involuntarios derivados de su uso autorizado, sino también aquellos asociados con EM y usos al margen de los términos de la autorización de comercialización (medicamentos off-label), incluidos el uso incorrecto, la sobredosificación y el abuso del medicamento. Estos problemas aparecen con elevada proporción en el proceso de atención clínica y de manera frecuente son subregistrados o atribuidos a la condición patológica propia del paciente, estimándose que se logra detectar y notificar por parte del médico solo entre un 5 y 10% de RAM (5).

En algunos países, las RAM representan una causa importante de ingreso hospitalario, incremento en el periodo de hospitalización y de mortalidad (6–8); estimaciones globales muestran que 40% de los pacientes en atención ambulatoria se exponen a RAM y como mínimo 1 paciente al día en servicios de hospitalización es sometido a errores de medicación (9); asimismo, varias investigaciones demuestran que cerca del 30% de estas situaciones pueden anticiparse, mejorando con ello la calidad de la atención y disminuyendo el costo a nivel hospitalario (10,11). El porcentaje de admisiones a los centros de urgencias por RAM se encuentra cerca del 5% y un 10% de los pacientes presenta alguna RAM durante su estancia hospitalaria (12). Estos acontecimientos disminuyen la calidad de vida de los pacientes, prolonga la estancia hospitalaria, aumenta la morbimortalidad, induce pérdida de la confianza en el personal de atención e incrementa el costo de la atención clínica (13).

La variabilidad individual se presenta como un elemento cardinal para determinar la respuesta de cada paciente y su predisposición a padecer eventos adversos asociados a fármacos, de tal manera que, la evaluación tanto de las características del paciente, del medicamento y del contexto de atención, se convierten en los determinantes del proceso de uso de medicamentos y de la presentación de eventos adversos (14). 

El uso seguro de medicamentos comprende la prevención de los EM que afectan a pacientes en diferentes niveles de atención, los cuales se han asociado al desconocimiento o incumplimiento total o parcial de la secuencia correcta del uso racional de los mismos, derivado de la interacción de variables correspondientes al fármaco (aspectos farmacocinéticos, farmacodinámicos, posología, indicación, interacciones, precauciones), al paciente (caracterización individual socioeconómica, clínica, paraclínica y genética), a la regulación vigente (moléculas aprobadas, disponibles, políticas farmacéuticas) y a la epidemiología (incidencia, prevalencia, demografía, estudios clínicos, evidencia, meta-análisis); esta confluencia de factores en el marco de un sistema de atención sanitaria en tiempos limitados, desemboca de manera importante en eventos adversos derivados del uso inadecuado y no racional de fármacos (13). 

Dentro de los medicamentos frecuentemente utilizados en el campo clínico, se resalta el grupo de los fármacos cardiovasculares, ocupando entre un 20 y un 50% de la prescripción global (15). Este tipo de modalidad farmacoterapéutica tiende a ser asociativa (polifarmacología), por lo que un paciente con antecedentes cardiovasculares recibe en promedio cuatro medicamentos diferentes, determinando una práctica extendida basada en la combinación y sinergismo, que de manera inicial plantea un mejor control de la patología, sin embargo, de manera frecuente y negativa puede conducir a la presentación de RAM (16). Se establece por lo tanto que una de las áreas de más frecuente presentación de eventos adversos relacionados con fármacos es el ámbito cardiovascular, condición que ha permitido el desarrollo de actividades para la evaluación de factores y variables críticas asociadas a esta situación de impacto mundial (17,18).

La situación multivariada que estructura a los eventos adversos asociados a los medicamentos, reviste un esfuerzo analítico importante por parte del médico tratante, escenario derivado de la cantidad de información que debería tener disponible en el momento de la toma de decisiones clínicas; tal situación que termina de manera frecuente en EM (19). Estas variables ocupan un lugar central dentro de la cadena de análisis de los eventos negativos no intencionados del uso de fármacos, por lo que, en un intento para ordenar la cantidad masiva de información que se produce en la atención clínica, aparece la sistematización de datos; tendencia que en los últimos 10 años ha permitido mediante los formatos electrónicos, desarrollar y manejar grandes bases de datos, las mismas que son evaluadas por los administradores del sistema de atención en salud con propósitos como la evaluación de tendencias, prevalencia de condiciones, tiempos destinados a la prestación del servicio y sobre todo, gestionar el gasto sanitario (20).

=APARICIÓN DE LA BIOINFORMÁTICA Y SU INTEGRACIÓN AL CAMPO MÉDICO=

De manera paralela a la captura de datos clínicos en el proceso de atención, aparecen los datos derivados del campo de las ciencias ómicas y que, por su exponencial crecimiento, han permitido el camino para la creación de un nuevo paradigma en la analítica de ciencias de la vida, la bioinformática y la biología computacional (21). 

Esta utilidad de la información clínica, aunque práctica, puede integrarse a estrategias de planificación de la misma actividad de atención, surgiendo dentro del proceso para cuantificar, razonar y generar respuestas a los problemas derivados de la intervención farmacológica, el análisis epidemiológico, permitiendo la exploración de técnicas para evaluar las RAM y su probable impacto en salud pública (12). Herramientas desarrolladas en el terreno de la farmacoepidemiología y de manera más específica, con la farmacovigilancia, establecen su propósito mediante la articulación de información, con campos en el análisis de datos como la bioestadística. Dichos procedimientos presentan la clara intención de llevar al profesional de ciencias de la salud, criterios que le permitan tomar decisiones vitales, fundamentadas en evidencia, tendencias y probabilidades (22).

Las rutas analíticas más exploradas son las multivariadas, debido fundamentalmente a la cantidad creciente de variables que son difíciles de manejar con procedimientos descriptivos básicos o analíticos generales. Los datos en salud demandan el establecimiento de formas costo-efectivas e innovadoras para el procesamiento de datos, de tal manera que permitan la generación de nuevos planteamientos, toma de decisiones y predicción (23).

La recopilación y evaluación de datos farmacológicos en el campo de la salud, en una escala superior, inicia a finales del siglo XX debido fundamentalmente a la implementación mundial de los Registros Electrónicos de Salud (RES o EHR por sus siglas en inglés), los datos de medicina genómica y de precisión, incluyendo además los datos administrativos (24). La utilización de analítica multivariada ha recibido gran atención en los últimos años por parte de las ciencias de la salud. La información derivada del cuidado de pacientes presenta una oportunidad significativa para el mejoramiento de procedimientos diagnósticos, tratamiento y prevención de enfermedades y para alcanzar intervenciones que mejoren los resultados en salud (25). Aplicaciones de estas tecnologías de análisis se han puesto en marcha en diversos campos, constituyéndose en el eje central de los análisis de información de prescripción y de farmacovigilancia (26–29). 

En el campo de análisis farmacoterapéutico con impacto en atención en salud, los análisis de datos se han centrado en dos grandes campos: interacciones medicamento-medicamento y farmacovigilancia (30,31). Aproximaciones a las problemáticas derivadas del uso de fármacos relacionadas o en interacción con variables del campo clínico y paraclínico, han sido revisadas de manera tangencial, centrando su interés en elementos biológicos y químicos como determinantes de las interacciones medicamento-medicamento, o en situaciones derivadas de medicamentos específicos (32,33). Este marco global, propone la implementación de iniciativas en analítica de datos para la comprensión del fenómeno error en medicación y RAM, a partir de la integración de la información resultante del proceso de atención a pacientes en niveles complejos de atención y que de manera previa se ha involucrado solo para la gestión de procesos administrativos, lo que constituye una valiosa oportunidad de integración de la gestión de la información para el mejoramiento de la prescripción y uso del valorado recurso, medicamento.

=PROCESOS ASOCIADOS A LA ATENCIÓN EN SALUD: DEL PASADO AL CONTEXTO=

El modelo de atención clásico en salud para Colombia se desenvuelve bajo las características de infraestructura física fija, administración/auditoría, profesionales, pacientes, unidireccionalidad, intervencionismo, paliación, heterogeneidad de fuentes e información, desagregación causal y altos costos; este paradigma contrasta con la disponibilidad actual de procedimientos sistemáticos para la organización y gestión, fundamentados en el amplio desarrollo computacional y sobre todo en los enfoques de analítica de datos que se sustentan en herramientas epidemiológicas y bioestadísticas (34). 

La atención clínica deriva en la generación de importantes volúmenes de datos, provenientes de la caracterización del mismo proceso de atención y de manera más reciente, de sensores y nuevos tipos de dispositivos hospitalarios y ambulatorios conectados a redes de información y bases de datos. Se estima que entre el 2010 y 2013, se desarrolló cerca del 90% de la información mundial disponible para procesos analíticos, contribuyendo de manera importante en esta carga de datos, los procesos del cuidado de la salud (35). En consideración a la magnitud de información originada desde procesos sanitarios, se presentan paralelamente estrategias para su aprovechamiento y gestión, surgiendo los procesos analíticos aplicados a las ciencias de la vida, debido a que los datos de manera genérica, representan una oportunidad significativa para el mejoramiento diagnóstico, de tratamiento, prevención y cambios en los resultados en salud (36).

La evaluación de datos mediado por la estadística se usa en ciencias biomédicas para la descripción e inferencia. La estadística inferencial se usa para responder preguntas sobre los datos, para probar hipótesis, generar medidas de efecto, tasas o riesgos, para describir asociaciones o modelos de relaciones dentro de los datos y, en muchas otras funciones (37). Aunque la evaluación epidemiológica de datos tiende a enfocarse en un evento o exposición de interés, la característica multivariada de los sucesos presentes en salud, deben considerarse como posibles modificadores en el abordaje de la causalidad. Las herramientas de análisis estratificado y multivariable, minimizan la distorsión que inducen asociaciones espurias o que confunden los objetivos para los que se emplean los esfuerzos valorativos de información originada en la atención sanitaria. El análisis multivariable juega un papel cardinal actuando como mecanismo de control mediante la consideración simultánea de variables independientes o predictoras; de este modo, se genera una mayor economía en la analítica de datos, con el potencial de hacer predicciones y obtener una mayor consistencia en la inferencia estadística (38). 

Ejemplos de iniciativas internacionales en el ámbito de análisis multivariado con propósito de asociación y predicción de eventos en salud, se han implementado en áreas quirúrgicas, oncológicas, psiquiátricas, infectología, de calidad de atención, cuidado básico y especializado (39–43), destacando de manera notoria, las aplicaciones potencias para procesos de análisis en el campo farmacológico (40,44).

En los últimos cinco años, la Sociedad Farmacológica Británica a través de sus publicaciones seriadas, advierte del papel relevante de los análisis multivariados en la detección de problemas asociados con medicamentos, destacando la aplicación de los procesos analíticos con énfasis predictivo, sobre los datos provenientes de la atención médica en regiones en vía de desarrollo (45,46).

La intervención farmacológica, de hecho, se constituye como uno de los elementos de mayor producción de información, en consideración a las múltiples variables implicadas en su empleo general y al riesgo global de la generación de inadecuada prescripción en cerca del 60% de los casos (47). Desde 1995 se han presentado sólidas iniciativas para impulsar el fenómeno de asociación de variables y eventos desde los análisis in silico para el descubrimiento de moléculas con potencial terapéutico hasta iniciativas innovadoras como la sistemática farmacológica y farmacovigilancia (48,49).

Las evaluaciones sistemáticas de datos en intervención con medicamentos, han ganado terreno en la determinación de patrones o relaciones de eventos adversos en la población geriátrica. En este grupo se ha concentrado gran parte de la atención de los análisis multivariados, en función de la polimedicación y la comorbilidad. Como parte de los desarrollos analíticos para esta población se proponen modelos de predicción de riesgo con fundamento en diversos procesos asociativos de variables clínicas, farmacológicas y paraclínicas (50–52). Revisiones sistemáticas de modelos de análisis en predicción de riesgo para eventos adversos asociados a medicamentos en pacientes hospitalizados, destacan al modelo BADRI (Brighton Adverse Drug Reactions Risk) como proceso con adecuada validación y rendimiento, permitiendo su integración a procesos de investigación en el campo. El modelo BADRI utiliza una combinación de análisis univariado y multivariado (regresión logística binaria) para identificar los factores de riesgo clínico que caracterizan las RAM; cinco variables son consideradas dentro de la predicción: número de medicamentos, dislipidemia, recuento de leucocitos, uso de antidiabéticos y tiempo de hospitalización (51). 

En el campo de la vigilancia de eventos asociados al uso de medicamentos, desde el 2010 en Colombia, se han explorado rutas que determinan aproximaciones a patrones o comportamientos característicos en el uso de medicamentos. Estos esfuerzos investigativos se han fundamentado en la presentación de interacciones medicamentosas tanto en atención hospitalaria como ambulatoria, situaciones anticipables en una elevada proporción mediante la adecuada gestión automatizada de datos de prescripción (53,54). 

Las ruta analítica, como concepto holístico, requiere un abordaje multidisciplinario, condición que lo hace más atractivo tras el concepto actual de desarrollo colaborativo en el ámbito de innovación en salud (34). Diversos autores sostienen y posicionan a los análisis multivariados como la génesis del cambio en la organización del ámbito clínico-asistencial con mejoramiento en la toma de decisiones y en el acceso a nuevas posibilidades de desarrollo, incluyendo innovación, investigación, economía, unificación de criterios y normalización de procesos asistenciales (40,50,55). Estos cambios darían lugar a una reducción en las brechas del proceso de atención sanitaria a partir de una mayor claridad de los datos y su papel central en el mejoramiento de las condiciones vitales de los usuarios y del propio sistema.

=LA VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL COMO ELEMENTO ADICIONAL AL PANORAMA DE PRESCRIPCIÓN: EL CASO CLOPIDOGREL=

Cuando un xenobiótico (en este caso un fármaco) tiene contacto con el organismo, en la mayor parte de los casos, es transformado parcial o totalmente en otra u otras sustancias. El andamiaje enzimático para realizar estas transformaciones se localiza fundamentalmente en el hígado, aunque también se encuentran en menor proporción en otros órganos, como el riñón, el pulmón, el intestino, las glándulas suprarrenales y otros tejidos, así como en la propia luz intestinal. Los fármacos no innovan el material enzimático de un organismo, sino que son transformados por sistemas enzimáticos ya existentes. Las reacciones que intervienen en el proceso de metabolización son múltiples y diversas, y en general puede considerarse que tienen lugar en dos fases: Las reacciones de fase I o de activación, consisten en reacciones de oxidación y reducción, que alteran o crean nuevos grupos funcionales, así como reacciones de hidrólisis, que rompen enlaces ésteres y amidas liberando también nuevos grupos funcionales; y las reacciones fase II que suelen convertir los metabolitos intermedios procedentes de la fase I en productos finales polares de carácter hidrosoluble (56).

El sistema oxidativo del microsoma hepático (sistema de monooxigenasas u oxidasas de función mixta), es, con mucho, el más utilizado en el metabolismo de fármacos, tanto por la variedad de reacciones oxidativas a que da lugar como por el número de fármacos que lo utilizan. Las enzimas que intervienen son las monooxigenasas citocromo P450 (CYP), que se encuentran adosadas a la estructura membranosa del retículo. Utilizan una molécula de O2, pero sólo emplearán un átomo para la oxidación del sustrato, mientras que el otro será reducido para formar agua, merced a la presencia de un donante externo de electrones.

Los citocromos P-450 (CYP450), son hemoproteínas que, al combinarse con el monóxido de carbono en su estado reducido, forma un complejo que absorbe luz a 450 nm, situaciones estas que determinaron su nomenclatura actual. Los primeros conocimientos sobre CYP450 se remontan a estudios realizados por diversos grupos en la década del 50 a partir muestras de tejido hepático de mamíferos. Omura y Sato en 1964 (57), identificaron la naturaleza hemoprotéica de un pigmento presente en los microsomas hepáticos de diferentes especies, que era capaz de unirse al monóxido de carbono (CO) tras ser reducido por NADPH. Este descubrimiento al tratar de ser extrapolado por otros investigadores presentó el problema de la no coincidencia con las descripciones de los diferentes grupos, lo que planteó la teoría de la existencia de varias familias enzimáticas relacionadas. Se han descrito a la fecha alrededor de 200 familias de CYP450 (descritos más de 2000 de manera individual), de los cuales alrededor de 50 están presentes en la especie humana (58,59).

En nuestra especie se han secuenciado más de 57 genes y 47 pseudogenes, que determinan 18 familias de interés, de las cuales, las primeras 3 (CYP1, CYP2 y CYP3) se consideran las de mayor relevancia en el campo del metabolismo de medicamentos. De manera específica las subfamilias que se han determinado como participantes en el metabolismo de los xenobióticos en la especie humana son: CYP1, 2A, 2B, 2C, 2D, 2E y 3ª (60). 

La oxidasa mixta CYP2C19, que metaboliza múltiples medicamentos de interés, entre ellos tienopiridinas, es codificada por un gen localizado en el cromosoma 10 (10q24.1-q24.3) y consiste de 490 aminoácidos. CYP2C19 es uno de los genes más polimórficos entre diferentes grupos étnicos (61). 

Se han detectado al menos 30 variantes alélicas, destacándose 2 de ellas: CYP2C19*2 y CYP2C19*3 que codifican pérdida de la función enzimática. CYP2C19*2 (rs4244285) corresponde con el cambio 681G>A en el exón 5, lo que produce un sitio alterado de splicing generando una proteína no funcional. CYP2C19*3 (rs4986893) produce un cambio 636G>A en el exón 4 lo que genera un codón prematuro de parada. Basado en los alelos presentes en CYP2C19, los individuos pueden ser agrupados en diferentes fenotipos (62): *1/*1, metabolizadores extensos (EM, extensive metabolizers); *1/*2 - *1/*3, metabolizadores intermedios (IM, Intermediate Metabolizers) y *2*/*2 - *2/*3, pobres metabolizadores (PM, Poor Metabolizers) (63).

Múltiples medicamentos actúan como sustratos, inhibidores o inductores de CYP2C19, lo que evidencia un panorama complejo frente el uso de esquemas polifarmacológicos. 

La expresión hepática de los P-450 varía extraordinariamente entre diferentes individuos como consecuencia de factores genéticos, fisiopatológicos y ambientales. Algunos P-450 presentan expresión polimórfica lo que conduce a variantes enzimáticas que pueden tener alterada su actividad catalítica (64–68).

Numerosos estudios in vitro han demostrado que la respuesta individual al clopidogrel no es uniforme en todos los pacientes y está sujeta a la variabilidad inter e intraindividual (69). En particular, hay un creciente grado de evidencia de que la recurrencia de las complicaciones isquémicas puede atribuirse a una mala respuesta a clopidogrel (70). Las investigaciones farmacogenéticas han demostrado características claras de susceptibilidad interindividual frente a la respuesta farmacoterapéutica y en los desenlaces cardiovasculares tras el uso de este y de otros medicamentos sustrato de vías metabólicas con polimorfismo genético (71).

El alelo *2 es la variante más frecuente en Caucásicos, Afroamericanos y poblaciones asiáticas. Sin embargo, la frecuencia alélica es significativamente más alta en asiáticos que en el resto de poblaciones. El alelo *3 también ocurre más frecuentemente en poblaciones de Asia (aproximadamente 10% mayor) comparado con otros grupos raciales. Los estudios realizados a la fecha, han encontrado una prevalencia mayor de los genotipos asociados a PM en asiáticos (10 – 30%) que en Caucásicos (2 – 3%) y Africanos (72). Trabajos desarrollados en relación a los diferentes genotipos de CYP2C19 han demostrado alteración en la farmacocinética y farmacodinámica del clopidogrel (73). Las diferentes investigaciones han encontrado como elemento homólogo la presencia de los alelos *2 y *3 como predictores de resistencia al clopidogrel en el ámbito clínico. Se ha asociado de manera directa la presencia de CYP2C19*2 y *3 con niveles reducidos del metabolito activo del clopidogrel lo cual se refleja en una respuesta farmacodinámica disminuida (62,74). Investigaciones relacionadas con los polimorfismos de CYP2C19 en poblaciones latinoamericanas (65,75,76) son aún escasas a pesar de la relevancia del tema a nivel mundial y de la posible variabilidad genética relacionada con influencias colonizadoras y migratorias (77).

La farmacogenética de citocromos se plantea con gran atención en el desarrollo de medicamentos y tal es su importancia, que la FDA indica mediante guías específicas para la industria farmacéutica, la realización de pruebas de genotipificación en las diversas fases del desarrollo de los medicamentos; estas guías fueron recientemente actualizadas, incluyen recomendaciones en las etiquetas de diferentes medicamentos de interés y pretenden tener un alcance internacional (78,79).

Se debe destacar que la información de la variabilidad de respuesta terapéutica ha alcanzado a la población en general y a tal grado ha llegado el nivel de participación y comprensión del tema, que aparecen iniciativas como las promulgadas por la asociación norteamericana “Public Citizen”, donde, en el documento denominado “Petition for Black-Box Warning for Clopidogrel”, enviado a la FDA el 21 de agosto de 2013, solicitan añadir un recuadro de advertencia a la ficha técnica del clopidogrel para alertar a los pacientes del riesgo de sangrado que supone tomarlo junto a ASA más de 12 meses tras la implantación de un stent farmacoactivo. El grupo solicitó distribuir una “guía de tratamiento” actualizada a los pacientes respecto a los mencionados efectos adversos evitables que se producen con el uso superior a 12 meses del clopidogrel. Esta carta abarca aspectos relevantes de la terapéutica con el medicamento como la referencia de más de 2 millones de prescripciones solo en el 2012 y la aparición de cada vez más reacciones adversas asociadas al consumo del mismo; de manera específica referencian el riesgo de sangrado (80).

=CONCLUSIÓN=

La viabilidad de la integración de datos clínicos, bases de datos biológicas, conocimiento de ómicas y decisiones en salud pública está sujeta a las transformaciones comunicacionales e informacionales que promueve la adaptación digital, la convergencia tecnológica, la adaptación a los escenarios de atención de pacientes y la ubiquidad, conduciendo a la disponibilidad de información para la toma de decisiones, lo que permite el aprovechamiento de los tiempos de atención, que siguen siendo críticos en los diversos contextos del cuidado de la salud. La integración de los procedimientos analíticos en el campo sanitario colombiano, ha permitido la generación de datos de atención tanto de tipo clínico como paraclínico, parametrizados y no parametrizados, con oportunidad de ser monitorizados en condiciones complejas y para decisiones complejas. Aparece una oportunidad para la investigación y la aplicación de las técnicas de análisis de datos a partir del establecimiento de patrones, relaciones y rutas asociativas de variables clínicas, paraclínicas y genético-moleculares. 

Es claro que nos enfrentamos a nivel global al reto de la individualización del acto médico y a las oportunidades que nos plantea un nuevo conocimiento que acompañado con la tecnología adecuada permitirá diseñar y aplicar intervenciones de prevención, diagnóstico y tratamiento cada vez más adaptadas al sustrato genético de cada paciente y al perfil molecular de cada enfermedad; medicina personalizada implica un cambio de paradigma en el sistema de salud por lo que es imprescindible que esté en la agenda de los responsables de definir las políticas sanitarias nacionales. La genotipificación en breve se convertirá como parte de los datos que se evalúan de manera rutinaria dentro del control del paciente, situación que implica un reto relacionado con la actualización de los médicos que ejercen y como formación de los futuros profesionales en medicina. La evidencia que existe en el momento desde el área clínica y costo-efectividad no puede ser simplemente ignorada y un concepto básico actual no debe ser sub-valorado: la integración de datos fundamentados desde la analítica bioinformática y epidemiológica, cubrirán la brecha entre el conocimiento clínico farmacológico y las aplicaciones moleculares, para llegar a realizar la verdadera medicina individualizada.

=BIBLIOGRAPHY=
<!-- 
Citations in text will follow a citation-sequence system (i.e. sources are numbered by order of reference so that the first reference cited in the document is [1], the second [2], and so on) with the number of the reference in square brackets. Once a source has been cited, the same number is used in all subsequent references. If the numbers are not in a continuous sequence, use commas (with no spaces) between numbers. If you have more than two numbers in a continuous sequence, use the first and last number of the sequence joined by a hyphen 

You should ensure that all references are cited in the text and that the reference list. References should preferably refer to documents published in Scipedia. Unpublished results should not be included in the reference list, but can be mentioned in the text. The reference data must be updated once publication is ready. Complete bibliographic information for all cited references must be given following the standards in the field (IEEE and ISO 690 standards are recommended). If possible, a hyperlink to the referenced publication should be given. See examples for Scipedia’s articles [1], other publication articles [2], books [3], book chapter [4], conference proceedings [5], and online documents [6], shown in references section below. -->


1. 	J de Abajo F. El medicamento como solución y como problema para la salud pública. Una breve incursión a los objetivos de la farmacoepidemiología. Rev Esp Salud Pública. agosto de 2001;75:281–4.

2. 	OMS. OMS | 10 datos sobre los medicamentos esenciales [Internet]. Organización Mundial de la Salud - Medicamentos esenciales. 2010 [citado el 15 de abril de 2018]. Disponible en: http://www.who.int/features/factfiles/essential_medicines/es/

3. 	Babar Z-U-D, Gammie T, Seyfoddin A, Hasan SS, Curley LE. Patient access to medicines in two countries with similar health systems and differing medicines policies: Implications from a comprehensive literature review. Res Soc Adm Pharm [Internet]. abril de 2018 [citado el 15 de abril de 2018]; Disponible en: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1551741118300974

4. 	Charlton M, Thompson J. Adverse drug reactions. Anaesth Intensive Care Med. el 1 de abril de 2017;18(4):205–9. 

5. 	Varallo FR, Guimarães S de OP, Abjaude SAR, Mastroianni P de C. Causes for the underreporting of adverse drug events by health professionals: a systematic review. Rev Esc Enferm USP. agosto de 2014;48(4):739–47.

6. 	Makary MA, Daniel M. Medical error—the third leading cause of death in the US. BMJ. el 3 de mayo de 2016;353:i2139. 

7. 	Davies EC, Green CF, Mottram DR, Pirmohamed M. Adverse drug reactions in hospital in-patients: a pilot study. J Clin Pharm Ther. agosto de 2006;31(4):335–41. 

8. 	Pirmohamed M, James S, Meakin S, Green C, Scott AK, Walley TJ, et al. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients. BMJ. el 1 de julio de 2004;329(7456):15–9. 

9. 	Assiri GA, Shebl NA, Mahmoud MA, Aloudah N, Grant E, Aljadhey H, et al. What is the epidemiology of medication errors, error-related adverse events and risk factors for errors in adults managed in community care contexts? A systematic review of the international literature. BMJ Open [Internet]. el 5 de mayo de 2018 [citado el 3 de agosto de 2018];8(5). Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5942474/

10. 	Casadei G, Minghetti P. Economic Evaluation and Medicines Expenditure in Developing Countries. En: Ibrahim MIM, Wertheimer AI, Babar Z-U-D, editores. Social and Administrative Aspects of Pharmacy in Low- and Middle-Income Countries [Internet]. 1a ed. London - UK: Elsevier; 2018 [citado el 15 de abril de 2018]. p. 95–110. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128112281000066

11. 	Dang A, Likhard N, Alok U. Importance of Economic Evaluation in Health Care: An Indian Perspective. Value Health Reg Issues. el 1 de mayo de 2016;9:78–83.

12. 	Bouvy JC, Bruin MLD, Koopmanschap MA. Epidemiology of Adverse Drug Reactions in Europe: A Review of Recent Observational Studies. Drug Saf. el 1 de mayo de 2015;38(5):437–53.

13. 	Meza CRR. Prevalencia y factores asociados a la presencia de reacciones adversas a medicamentos en los pacientes tratados por medicina interna en el Hospital Universitario Hernando Moncaleano Perdomo. Rev Médica Risaralda [Internet]. el 21 de diciembre de 2016 [citado el 15 de abril de 2018];22(2). Disponible en: http://revistas.utp.edu.co/index.php/revistamedica/article/view/11221

14. 	Rang HP, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G. Reacciones adversas de los fármacos. En: Farmacología de Rang & Dale. 8a ed. Londres - UK: Elsevier Health Sciences; 2016. p. 692–3.

15. 	Ferrández O, Casañ B, Grau S, Louro J, Salas E. Análisis de los problemas relacionados con los medicamentos en un hospital de tercer nivel de Barcelona. Gac Sanit [Internet]. el 7 de mayo de 2018 [citado el 2 de agosto de 2018]; Disponible en: https://biblio.ucaldas.edu.co:2056/science/article/pii/S0213911118300438

16. 	Martínez Querol C, Martínez P, T V, Carballo Pérez M, Viera L, J J. Polifarmacia en los adultos mayores. Rev Cuba Med Gen Integral. abril de 2005;21(1–2):0–0.

17. 	Kalaiselvan V, Kauur I, Kumar V. Reporting of adverse drug reactions due to cardiovascular drugs in India: A national duty. Indian Heart J. el 1 de noviembre de 2015;67(6):613–5.

18. 	Faulx M, Francis G. Adverse Drug Reactions in Patients with Cardiovascular Disease. Curr Probl Cardiol. el 1 de diciembre de 2008;33(12):703–68. 

19. 	Elwahab S, Doherty E. What about doctors? The impact of medical errors. The Surgeon. el 1 de diciembre de 2014;12(6):297–300. 

20. 	Garzón González G, Rodríguez Morales D, Rodríguez Palomino MÁ, Toledo Gómez D, Hernández Barrera V, Gil De Miguel Á. Evaluación sobre historia clínica electrónica. Asociación entre indicadores de proceso medidos sobre historia electrónica y resultados intermedios en salud, en pacientes con hipertensión. Aten Primaria. el 1 de diciembre de 2012;44(12):709–19. 

21. 	Bayat A. Bioinformatics. BMJ. el 27 de abril de 2002;324(7344):1018–22. 

22. 	Ishiguro C, Takeuchi Y, Uyama Y, Tawaragi T. The MIHARI project: establishing a new framework for pharmacoepidemiological drug safety assessments by the Pharmaceuticals and Medical Devices Agency of Japan. Pharmacoepidemiol Drug Saf. el 1 de julio de 2016;25(7):854–9. 

23. 	Camargo-Vega JJ, Camargo-Ortega JF, Joyanes-Aguilar L. Conociendo Big Data. Fac Ing. enero de 2015;24(38):63–77. 

24. 	Radley DC, Wasserman MR, Olsho LE, Shoemaker SJ, Spranca MD, Bradshaw B. Reduction in medication errors in hospitals due to adoption of computerized provider order entry systems. J Am Med Inform Assoc JAMIA. 2013;20(3):470–6.

25. 	Mittelstadt BD, Floridi L. The Ethics of Big Data: Current and Foreseeable Issues in Biomedical Contexts. Sci Eng Ethics. abril de 2016;22(2):303–41. 

26. 	Eiras A, Teixeira MA, González-Montalvo JI, Castell M-V, Queipo R, Otero Á. Consumo de medicamentos en mayores de 65 años en Oporto (Portugal) y riesgo de prescripción de medicamentos potencialmente inapropiados. Aten Primaria. el 1 de febrero de 2016;48(2):110–20. 

27. 	Cabré M, Elias L, Garcia M, Palomera E, Serra-Prat M. Hospitalizaciones evitables por reacciones adversas a medicamentos en una unidad geriátrica de agudos. Análisis de 3.292 pacientes. Med Clínica. el 23 de marzo de 2018;150(6):209–14. 

28. 	Mafra PDBM, Vargas-Peláez CM, Próspero ENS, Leite SN. Perfil de acceso y uso de medicamentos en un municipio del sur de Brasil*. Rev Cuba Salud Pública [Internet]. el 13 de diciembre de 2017 [citado el 3 de agosto de 2018];44(1). Disponible en: http://www.revsaludpublica.sld.cu/index.php/spu/article/view/787

29. 	Agudelo JMP, Avendaño BAC, Ruiz WAA, Pérez JFB. Perfil demográfico, clínico y farmacoterapéutico de pacientes con cáncer de mama en Caldas, Colombia. Rev Cuba Farm [Internet]. el 26 de junio de 2018 [citado el 3 de agosto de 2018];51(3). Disponible en: http://www.revfarmacia.sld.cu/index.php/far/article/view/147

30. 	Hariraj V, Aziz Z. Patient Reporting of Adverse Drug Reactions (ADRs): Survey of Public Awareness and Predictors of Confidence to Report. Ther Innov Regul Sci. el 1 de enero de 2018;2168479017745025. 

31. 	Schmiedl S, Rottenkolber M, Szymanski J, Drewelow B, Siegmund W, Hippius M, et al. Preventable ADRs leading to hospitalization - results of a long-term prospective safety study with 6,427 ADR cases focusing on elderly patients. Expert Opin Drug Saf. febrero de 2018;17(2):125–37.

32. 	Zhang W, Chen Y, Liu F, Luo F, Tian G, Li X. Predicting potential drug-drug interactions by integrating chemical, biological, phenotypic and network data. BMC Bioinformatics. el 5 de enero de 2017;18(1):18. 

33. 	Xu D, Anderson HD, Tao A, Hannah KL, Linnebur SA, Valuck RJ, et al. Assessing and predicting drug-induced anticholinergic risks: an integrated computational approach. Ther Adv Drug Saf. noviembre de 2017;8(11):361–70. 

34. 	Ruiz-Ibañez C, Jiménez MC, Valencia O, Sebastián J. Casos e innovación en salud en Colombia: Retos y proyectos. Rev Ing Bioméd. junio de 2012;6(11):10–21. 

35. 	Hansen MM, Miron-Shatz T, Lau AYS, Paton C. Big Data in Science and Healthcare: A Review of Recent Literature and Perspectives. Contribution of the IMIA Social Media Working Group. Yearb Med Inform. el 15 de agosto de 2014;9:21–6.

36. 	Barrett MA, Humblet O, Hiatt RA, Adler NE. Big Data and Disease Prevention: From Quantified Self to Quantified Communities. Big Data. septiembre de 2013;1(3):168–75.

37. 	Alexopoulos EC. Introduction to Multivariate Regression Analysis. Hippokratia. diciembre de 2010;14(Suppl 1):23–8.

38. 	Garcés D, Jaimes Barragán F. Ronda clínica y epidemiológica. Introducción al análisis multivariable (parte I). Iatreia. septiembre de 2014;27(3):355–63. 

39. 	Iniesta R, Malki K, Maier W, Rietschel M, Mors O, Hauser J, et al. Combining clinical variables to optimize prediction of antidepressant treatment outcomes. J Psychiatr Res. el 1 de julio de 2016;78:94–102. 

40. 	Nguyen T-L, Leguelinel-Blache G, Kinowski J-M, Roux-Marson C, Rougier M, Spence J, et al. Improving medication safety: Development and impact of a multivariate model-based strategy to target high-risk patients. PLOS ONE. el 13 de febrero de 2017;12(2):e0171995. 

41. 	Machado-Duque ME, Alzate-Carvajal C, Zapata-Castañeda K, Machado-Alba JE. Perfil de utilización del carbonato de litio en pacientes con trastorno afectivo bipolar en 25 ciudades de Colombia. Bioméd Rev Inst Nac Salud. el 1 de abril de 2017;37(1Sup):43–50. 

42. 	Gerson C. R, Flores L. G, López C. M, Lázaro L. M, Moreno S. F. Factores clínicos para predecir la respuesta hormonal en cáncer de mama en pacientes postmenopáusicas tratadas con tamoxifén. Rev Méd Hosp Gen Méx. 199209;55(3):94–103.

43. 	Kuscu F, Ulu A, Inal AS, Suntur BM, Aydemir H, Gul S, et al. Potential Drug-Drug Interactions with Antimicrobials in Hospitalized Patients: A Multicenter Point-Prevalence Study. Med Sci Monit Int Med J Exp Clin Res. el 20 de junio de 2018;24:4240–7. 

44. 	Eguale T, Buckeridge DL, Verma A, Winslade NE, Benedetti A, Hanley JA, et al. Association of Off-label Drug Use and Adverse Drug Events in an Adult Population. JAMA Intern Med. el 1 de enero de 2016;176(1):55–63. 

45. 	Mouton JP, Mehta U, Parrish AG, Wilson DPK, Stewart A, Njuguna CW, et al. Mortality from adverse drug reactions in adult medical inpatients at four hospitals in South Africa: a cross-sectional survey. Br J Clin Pharmacol. el 1 de octubre de 2015;80(4):818–26.

46. 	Falconer N, Barras M, Cottrell N. Systematic review of predictive risk models for adverse drug events in hospitalized patients. Br J Clin Pharmacol. el 1 de mayo de 2018;84(5):846–64. 

47. 	Fajreldines A, Insua J, Schnitzler E. Prevalencia de prescripción potencialmente inapropiada de medicamentos en adultos mayores. Rev Calid Asist. el 1 de septiembre de 2016;31(5):279–84.

48. 	Lavrač N, Keravnou ET, Zupan B. Intelligent Data Analysis In Medicine And Pharmacology: An Overview. En: Intelligent Data Analysis in Medicine and Pharmacology [Internet]. Springer, Boston, MA; 1997 [citado el 19 de junio de 2018]. p. 1–13. (The Springer International Series in Engineering and Computer Science). Disponible en: https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-1-4615-6059-3_1

49. 	Stéphanou A, Fanchon E, Innominato PF, Ballesta A. Systems Biology, Systems Medicine, Systems Pharmacology: The What and The Why. Acta Biotheor. el 9 de mayo de 2018; 

50. 	Lionte C, Sorodoc V, Jaba E, Botezat A. Development and validation of a risk-prediction nomogram for in-hospital mortality in adults poisoned with drugs and nonpharmaceutical agents: An observational study. Medicine (Baltimore). marzo de 2017;96(12):e6404. 

51. 	Tangiisuran B, Scutt G, Stevenson J, Wright J, Onder G, Petrovic M, et al. Development and Validation of a Risk Model for Predicting Adverse Drug Reactions in Older People during Hospital Stay: Brighton Adverse Drug Reactions Risk (BADRI) Model. PLOS ONE. el 30 de octubre de 2014;9(10):e111254.

52. 	Lavan AH, Gallagher P. Predicting risk of adverse drug reactions in older adults. Ther Adv Drug Saf. febrero de 2016;7(1):11–22. 

53. 	Machado-Alba JE, David Morales-Plaza C. Prevalencia de interacciones potenciales evitables entre antidepresivos y otros medicamentos en pacientes colombianos. Rev Colomb Psiquiatr. junio de 2013;42(2):162–6. 

54. 	Machado-Alba JE, Moncada JC, Moreno-Gutiérrez PA. Medication errors in outpatient care in Colombia, 2005-2013. Biomedica. 201606;36(2):251–7. 

55. 	Hayward RA, Kent DM, Vijan S, Hofer TP. Multivariable risk prediction can greatly enhance the statistical power of clinical trial subgroup analysis. BMC Med Res Methodol. el 13 de abril de 2006;6(1):18. 

56. 	Testa B, Pedretti A, Vistoli G. Reactions and enzymes in the metabolism of drugs and other xenobiotics. Drug Discov Today. junio de 2012;17(11–12):549–60.

57. 	Omura T, Sato R. The Carbon Monoxide-binding Pigment of Liver Microsomes I. EVIDENCE FOR ITS HEMOPROTEIN NATURE. J Biol Chem. el 7 de enero de 1964;239(7):2370–8. 

58. 	Sim SC, Ingelman-Sundberg M. Update on allele nomenclature for human cytochromes P450 and the Human Cytochrome P450 Allele (CYP-allele) Nomenclature Database. Methods Mol Biol Clifton NJ. 2013;987:251–9. 

59. 	The Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature Database [Internet]. The Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature Database. 2013. Disponible en: http://www.cypalleles.ki.se/

60. 	Gallego Fernández A, Marín Fernández AM. Aspectos farmacológicos del citocromo P450. En: Aspectos fundamentales del citocromo P450 [Internet]. 1ra ed. España; 2012. p. 33–93. (Colección docencia universitaria). Disponible en: http://www.institutoroche.es/web/pdf/aspectos_fundamentales_citocromo.pdf

61. 	Reynald RL, Sansen S, Stout CD, Johnson EF. Structural characterization of human cytochrome P450 2C19: active site differences between P450s 2C8, 2C9, and 2C19. J Biol Chem. el 28 de diciembre de 2012;287(53):44581–91. 

62. 	Mega JL, Close SL, Wiviott SD, Shen L, Hockett RD, Brandt JT, et al. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med. el 22 de enero de 2009;360(4):354–62. 

63. 	Unidad Administrativa Especial, Comisión de Regulación en Salud. EFECTIVIDAD, SEGURIDAD Y ANÁLISIS ECONÓMICO DE LA GENOTIPIFICACIÓN PARA IDENTIFICACIÓN DE LOS ALELOS CYP2C19 EN PACIENTES NO RESPONDEDORES DE CLOPIDOGREL [Internet]. Colombia: Comisión de Regulación en Salud; 2011 nov p. 1–26. Report No.: 134. Disponible en: http://www.minsalud.gov.co/salud/POS/Documents/CRES/Actualizacion%20POS%202011/Genotipificacion%20Clopidogrel%20Informe.pdf

64. 	Ohkubo T, Suno M, Sugawara K, Motomura S. Graphic roots of CYP2C19 genetic polymorphism in Japanese population (preliminary report). Int Congr Ser. julio de 2002;1244:63–7. 

65. 	Salazar-Flores J, Torres-Reyes LA, Martinez-Cortes G, Rubi-Castellanos R, Sosa-Macias M, Munoz-Valle JF, et al. Distribution of CYP2D6 and CYP2C19 Polymorphisms Associated with Poor Metabolizer Phenotype in Five Amerindian Groups and Western Mestizos from Mexico. Genet Test Mol Biomark. septiembre de 2012;16(9):1098–104.

66. 	Scordo MG, Caputi AP, D’Arrigo C, Fava G, Spina E. Allele and genotype frequencies of CYP2C9, CYP2C19 and CYP2D6 in an Italian population. Pharmacol Res Off J Ital Pharmacol Soc. agosto de 2004;50(2):195–200. 

67. 	Zuo LJ, Guo T, Xia DY, Jia LH. Allele and Genotype Frequencies of CYP3A4, CYP2C19, and CYP2D6 in Han, Uighur, Hui, and Mongolian Chinese Populations. Genet Test Mol Biomark. febrero de 2012;16(2):102–8. 

68. 	Yin S-J, Ni Y-B, Wang S-M, Wang X, Lou Y-Q, Zhang G-L. Differences in genotype and allele frequency distributions of polymorphic drug metabolizing enzymes CYP2C19 and CYP2D6 in mainland Chinese Mongolian, Hui and Han populations: Genetic variant of CYP2C19 and CYP2D6 in Chinese Mongolian, Hui and Han. J Clin Pharm Ther. junio de 2012;37(3):364–9. 

69. 	Kim H-S, Cho D-Y, Park B-M, Bae S-K, Yoon Y-J, Oh M, et al. The effect of CYP2C19 genotype on the time course of platelet aggregation inhibition after clopidogrel administration. J Clin Pharmacol. el 11 de noviembre de 2013

70. 	Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, Alfonso F, Macaya C, Bass TA, et al. Variability in Individual Responsiveness to Clopidogrel: Clinical Implications, Management, and Future Perspectives. J Am Coll Cardiol. el 10 de abril de 2007;49(14):1505–16.

71. 	Peters BJM, Pett H, Klungel OH, Stricker BHCh, Psaty BM, Glazer NL, et al. Genetic variability within the cholesterol lowering pathway and the effectiveness of statins in reducing the risk of MI. Atherosclerosis. agosto de 2011;217(2):458–64. 

72. 	Yin T, Miyata T. Pharmacogenomics of clopidogrel: Evidence and perspectives. Thromb Res. octubre de 2011;128(4):307–16.

73. 	Rogowski W, Burch J, Palmer S, Craigs C, Golder S, Woolacott N. The effect of different treatment durations of clopidogrel in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: a systematic review and value of information analysis. Health Technol Assess Winch Engl. junio de 2009;13(31):iii–iv, ix–xi, 1–77.

74. 	Hulot J-S, Bura A, Villard E, Azizi M, Remones V, Goyenvalle C, et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects. Blood. el 1 de octubre de 2006;108(7):2244–7.

75. 	Bravo-Villalta HV, Yamamoto K, Nakamura K, Bayá A, Okada Y, Horiuchi R. Genetic polymorphism of CYP2C9 and CYP2C19 in a Bolivian population: an investigative and comparative study. Eur J Clin Pharmacol. mayo de 2005;61(3):179–84. 

76. 	Isaza C, Henao J, Martínez J, Arias J, Beltrán L. Phenotype-genotype analysis of CYP2C19 in Colombian mestizo individuals. BMC Pharmacol Toxicol. el 11 de julio de 2007;7(1):6. 

77. 	Rondón F, Osorio JC, Peña A, Garcés HA, Barreto G. Diversidad genética en poblaciones humanas de 2 regiones colombianas. Colomb Médica. 2008;39(2).

78. 	Research C for DE and. Genomics - Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labels [Internet]. [citado el 3 de octubre de 2013]. Disponible en: http://www.fda.gov/drugs/scienceresearch/researchareas/pharmacogenetics/ucm083378.htm

79. 	U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), Center for Devices and Radiological Health (CDRH). Guidance for Industry. Clinical Pharmacogenomics: Premarket  Evaluation in Early-Phase Clinical  Studies and Recommendations for  Labeling [Internet]. U.S: Food and Drug Administration; 2013 p. 1–26. Disponible en: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM337169.pdf

80. 	Public Citizen Organization. Petition for Black-Box Warning for Clopidogrel [Internet]. 2013. Disponible en: http://www.citizen.org/documents/2149.pdf