(Created page with "==Resumo== ====Introdução==== Até ao fim dos anos 80 defendia‐se que qualquer nódulo testicular suspeito devia ser excisado com orquidectomia radical. No entanto, com...")
 
m (Scipediacontent moved page Draft Content 925690168 to Almeida-Dores et al 2015a)
 
(One intermediate revision by the same user not shown)
Line 3: Line 3:
 
====Introdução====
 
====Introdução====
  
−
Até ao fim dos anos 80 defendia‐se que qualquer nódulo testicular suspeito devia ser excisado com orquidectomia radical. No entanto, com o aumento do diagnóstico incidental de massas testiculares, a maior acuidade dos exames extemporâneos e a evidência das vantagens potenciais da orquidectomia parcial, questionou‐se se seria necessário sacrificar, sempre, todo o testículo, mesmo na presença de um testículo contralateral normal.
+
Ao longo das últimas 3 décadas o papel da nefrectomia nos doentes com carcinoma de células renais (CCR) metastizado tem sofrido várias alterações, resultado da implementação das terapêuticas sistémicas como as citocinas (IL‐2, INF‐α) e mais recentemente dos inibidores da angiogénese e da via mTor. Utilizando um caso clínico como ponto de partida, realizámos uma revisão da literatura com o objetivo de questionar se existe ainda lugar para nefrectomia citorredutora numa «era» claramente assumida pelas terapêuticas sistémicas.
  
 
====Caso clínico====
 
====Caso clínico====
  
−
Apresentamos o caso de um doente de 23 anos, com o diagnóstico de um nódulo testicular com 7,5 mm, não palpável, assintomático e marcadores tumorais negativos. Foi submetido a orquidectomia parcial guiada por ecografia e exame extemporâneo, no entanto, por suspeita anatomopatológica de provável tumor de ''células germinativas'' , optou‐se pela totalização da orquidectomia. O resultado histológico final foi de tumor de ''células de Leydig'' . Tendo em conta a elevada probabilidade de lesões testiculares não palpáveis e de pequenas dimensões serem benignas (até 80%), os efeitos da orquidectomia radical na espermatogénese, função endócrina e estética e que não devem ser ignorados, a orquidectomia parcial é um procedimento que, embora não seja um procedimento padrão, pode ser equacionado como primeira abordagem em casos selecionados e em centros de referência especializados.
+
Apresentamos o caso de um doente de 53 anos, com o diagnóstico de CCR metastizado e que foi submetido a nefrectomia citoredutora por via laparoscópica após realização de terapêutica neoadjuvante com sunitinib.
 +
 
 +
====Discussão====
 +
 
 +
Apesar da nefrectomia citoredutora ter sido associada a um aumento da sobrevida global dos doentes com CCR metastizado quando complementada pela imunoterapia (INF‐α, Il‐2), a morbilidade e mortalidade inerente à cirurgia e os resultados demonstrados pelos esquemas de monoterapia com os inibidores da angiogénese, entre eles o sunitinib, lançaram o debate sobre o verdadeiro benefício da nefrectomia. Neste sentido têm sido realizados estudos que procuram demonstrar se existe benefício em utilizar o sunitinib antes e/ou após a cirurgia ou apenas em esquema de monoterapia. Foi demonstrado que o sunitinib neoadjuvante permite não só diminuir a dimensão do tumor renal primário (CCR – células claras) com benefício na sobrevida global dos doentes, como permite detetar precocemente os doentes refratários à terapêutica sistémica e que provavelmente não beneficiarão da cirurgia.
 +
 
 +
====Conclusão====
 +
 
 +
Os estudos preliminares indicam que o tratamento dos doentes com CCR metastizado dependerá provavelmente de uma abordagem que inclua quer a nefrectomia citorredutora quer as terapêuticas sistémicas.
  
 
==Abstract==
 
==Abstract==
Line 13: Line 21:
 
====Introduction====
 
====Introduction====
  
−
Until the late 1980s, it was considered that any testicular mass, if suspicious, should be removed totally by radical orchiectomy; however, a marked increase in incidental testicular mass diagnosis, the high accuracy of diagnosis obtained from frozen section examinations, and evidence showing the potential advantages of testis‐sparing surgery, threw into question the need to sacrifice the entire testis even when a normal contralateral testis was present.
+
Over the past three decades, nephrectomy for the treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) has undergone several modifications, resulting from the implementation of systemic therapies, such as those using cytokines (IL‐2 and IFN‐α), and more recently molecular targeted therapies, such as inhibitors of angiogenesis and mTor. Using a case report as a starting point, we conducted a literature review to determine whether there is still a place for cytorreductive nephrectomy in an “era” that sees the increasing use of systemic therapies.
 +
 
 +
====Clinical case====
 +
 
 +
We present a 53‐year‐old patient who was diagnosed with metastatic RCC and underwent laparoscopic cytorreductive nephrectomy after completion of neo‐adjuvant therapy with Sunitinib.
 +
 
 +
====Discussion====
 +
 
 +
Although cytorreductive nephrectomy is associated with an increase in the overall survival of patients with metastatic RCC when it is accompanied by immunotherapy (INF‐α and IL‐2), the morbidity and mortality inherent to surgery and the positive results obtained by monotherapy regimens, including inhibitors of angiogenesis, such as Sunitinib, has launched a debate on the true benefit of nephrectomy. With this in mind, we analised studies to evaluate whether there is a benefit in administering Sunitinib before and/or after surgery, or just as part of a monotherapy regimen. We found that neo‐adjuvant Sunitinib therapy not only reduced the size of the primary renal tumor, with an increase in the overall survival of the patients, but also allowed the early detection of patients who were refractory to systemic therapy and not likely to benefit from surgery.
  
−
====Clinical Case====
+
====Conclusion====
  
−
We present a 23‐year‐old patient who was asymptomatic at diagnosis of a non‐palpable testicular mass with a size of approximately 7.5 mm and negative for tumor markers. He underwent a Testis‐sparing surgery guided by ultrasound with frozen section examination, however, with the suspicious of ''Germ cell''  tumor, it was decided to complete the orchiectomy. The final histological results were ''Leydig cell''  tumor. Given the high likelihood of non‐palpable and small testicular lesions being benign (80%), the negative impact of radical orchiectomy on spermatogenesis, cosmetic aspects, and endocrine function, impossible to ignore, Testis‐sparing surgery is a procedure that although it is not a standard procedure must be employed as the first approach in selected cases and specialized reference centers. 
+
Preliminary studies indicate that treatment of patients with metastatic RCC will probably depend on an approach that includes both cytorreductive nephrectomy and systemic therapies
  
 
==Palavras‐chave==
 
==Palavras‐chave==
  
−
Orquidectomia radical ; Orquidectomia parcial ; Exame extemporâneo ; Tumor de células germinativas
+
Nefrectomia citorredutora ; Carcinoma das células renais metastizado ; Sunitinib ; Sobrevida global ; Prognóstico
  
 
==Keywords==
 
==Keywords==
  
−
Radical orchiectomy ; Testis sparing surgery ; Frozen section ; Germ cell tumor
+
Cytorreductive nephrectomy ; Metastatic renal cell carcinoma ; Sunitinib ; Overal survival ; Prognosis
  
 
==Introdução==
 
==Introdução==
  
−
A orquidectomia parcial foi descrita pela primeira vez por Richie, em 1984, nos Estados Unidos da América[[#bib0095|<sup>1</sup>]] . Até ao final da década de 80, defendia‐se que qualquer nódulo testicular suspeito, dada a rara prevalência de lesões benignas, devia ser totalmente excisado por orquidectomia radical[[#bib0100|<sup>2</sup>]] . Por este motivo e pela convicção de que a abordagem «poupadora» levaria, invariavelmente, à progressão e disseminação da doença, as indicações para orquidectomia parcial foram sempre limitadas e controversas[[#bib0105|<sup>3</sup>]] .       
+
Entre todas as neoplasias malignas urológicas o carcinoma de células renais (CCR) é considerado o mais letal[[#bib0095|<sup>1</sup>]] .       
  
−
Atualmente, com o desenvolvimento da imagiologia, nomeadamente a ecografia, o diagnóstico incidental de nódulos testiculares de pequenas dimensões, não palpáveis e assintomáticos aumentou significativamente[[#bib0110|<sup>4</sup>]] e, com isso, verificou‐se que a prevalência de lesões benignas é, na realidade, superior ao anteriormente descrito. Estes factos, aliados à maior acuidade dos exames extemporâneos[[#bib0115|<sup>5</sup>]] e à consciência das vantagens potenciais da orquidectomia parcial, como a preservação da fertilidade e da imagem corporal masculina, levaram a que se questionasse se seria necessário sacrificar, em todas as situações, todo o testículo na presença de um nódulo testicular, mesmo num doente com testículo contralateral normal.       
+
Histologicamente, 85% dos CCR são de células claras e na altura do diagnóstico aproximadamente 20‐30% dos doentes já apresenta doença síncrona metastática, com mau prognóstico[[#bib0100|<sup>2</sup>]] . Adicionalmente, dos doentes nefrectomizados, cerca de 20% vão recidivar e desenvolver metástases durante o período de follow‐up[[#bib0105|<sup>3</sup>]] .       
  
−
A orquidectomia parcial acompanha a premissa atual da «cirurgia poupadora de órgão sólido» e tem vindo a ser cada vez mais utilizada, com resultados credíveis não só a nível oncológico, mas também a nível psicológico, estético e hormonal; no entanto, não deverá ser entendida como uma terapêutica padrão, mas como mais uma «arma» terapêutica, que poderá ser equacionada em casos selecionados e executada em centros de referência com uropatologistas especializados.
+
A abordagem terapêutica do CCR metastizado tem sofrido muitas transformações ao longo das últimas décadas, resultado do aparecimento de novas terapêuticas sistémicas. Inicialmente, a nefrectomia citorredutora tinha apenas uma indicação paliativa, não se definindo nenhum benefício na sobrevida global. No fim da década de 90, na era das citocinas (INF‐α, IL‐2), demonstrou‐se o benefício da cirurgia em termos de sobrevida global, quando realizada em doentes de baixo risco e antes da terapêutica sistémica. Nos últimos anos, novos fármacos, nomeadamente os inibidores da angiogénese (sunitinib, sorafenib, etc.) e inibidores da via ''mTOR''  (temsirolimus, everolimus) impuseram‐se pelo seu impacto positivo na sobrevivência dos doentes, substituindo quase por completo as citocinas e questionando novamente o interesse da nefrectomia citorredutora.    
  
 
==Caso clínico==
 
==Caso clínico==
  
−
Apresentamos o caso clínico de um doente de 23 anos, saudável, que vem ao serviço de urgência do Hospital Prof. Doutor Fernando Fonseca por um quadro clínico de dor testicular à esquerda, com 3 dias de evolução, sem febre ou sintomas geniturinários. Ao exame objetivo apresentava palpação dolorosa ao nível da cabeça do epidídimo, sem evidência de varicocelo, hidrocelo ou hérnia inguino‐escrotal. Ambos os testículos eram normodimensionados, de consistência elástica e sem nódulos palpáveis. Na ecografia escrotal identificou‐se um nódulo periférico do parênquima testicular de 7,5 mm, hipoecogénico e sinal Doppler presente ([[#fig0005|fig. 1]] ). Admitiu‐se orquiepididimite, para a qual fez antibioticoterapia empírica. Após resolução dos sintomas, realizou ecografia escrotal de controlo 15 dias e 30 dias depois, com persistência da mesma lesão e com as mesmas características. Os marcadores tumorais, alfafetoproteína, beta‐HCG e LDH revelaram‐se negativos; o perfil hormonal com níveis séricos de testosterona, LDH e FSH encontravam‐se dentro dos parâmetros normais e a TAC toracoabdominopélvica não demonstrou qualquer evidência de doença retroperitoneal ou à distância.
+
Apresentamos o caso de um doente do sexo masculino, 53 anos, residente na Flórida, Estados Unidos da América (EUA), aparentemente saudável e sem antecedentes pessoais relevantes. Observado no serviço de urgência do Hospital ''Doctor Medical Center of Modesto''  no contexto de um quadro clínico de afasia e desorientação. Por suspeita de intoxicação etanólica fez o despiste toxicológico que se revelou negativo e realizou ressonância magnética cerebral (RMN) que revelou uma massa do córtex frontal à esquerda com 5 cm de maior diâmetro ([[#fig0005|fig. 1]] ).
  
 
<span id='fig0005'></span>
 
<span id='fig0005'></span>
Line 46: Line 62:
  
  
−
[[Image:draft_Content_925690168-1-s2.0-S2341402215000580-gr1.jpg|center|339px|Nódulo hipoecogénico de 7,5mm com sinal Doppler presente.]]
+
[[Image:draft_Content_925690168-1-s2.0-S2341402215000294-gr1.jpg|center|px|Identifica‐se lesão com 5cm de maior eixo no córtex frontal à esquerda em ...]]
  
  
Line 54: Line 70:
 
Figura 1.
 
Figura 1.
  
−
Nódulo hipoecogénico de 7,5 mm com sinal Doppler presente.
+
Identifica‐se lesão com 5 cm de maior eixo no córtex frontal à esquerda em cortecoronal da ressonância magnética.
  
 
</span>
 
</span>
 
|}
 
|}
  
−
Tendo em conta as características suspeitas da lesão, propôs‐se uma orquidectomia parcial, guiada por ecografia com exame extemporâneo. Por uma abordagem inguinal, o testículo foi libertado da bolsa escrotal e avaliado no campo operatório por ecografia ([[#fig0010|fig. 2]] ). O nódulo foi marcado com uma agulha subcutânea, excisado e submetido a exame extemporâneo, em que se identificou macroscopicamente uma lesão sólida, amarela e elástica de 5 mm e cujo corte de congelação revelou uma proliferação neoplásica de padrão de crescimento nodular/sólido, constituída por células com anisocariose nuclear e citoplasma vasto e claro, por vezes eosinofílico – «neoplasia maligna do testículo, provável ''seminoma'' ». Perante o resultado, optou‐se pela totalização da orquidectomia e colocação de prótese testicular, com o resultado histológico final de «''tumor das células de Leydig'' » ( [[#fig0015|fig. 3]] ) e sem ''neoplasia intratubular germinativa''  (NITG). Com a exceção de ligeira anisocariose, não se observavam outros critérios morfológicos preditivos de malignidade, como um índice mitótico elevado (no caso presente caso, o índice era de uma mitose/10 campos de grande ampliação), necrose e/ou invasões vasculares. O tumor de ''células de Leydig''  (benigno) admite alguma atipia citológica, podendo dificultar a sua avaliação em cortes de congelação durante o exame extemporâneo. Aos 9 meses de seguimento, a ecografia escrotal de controlo não revelou qualquer nódulo de novo e os marcadores tumorais mantiveram‐se negativos. Pela ausência de critérios de malignidade, o seguimento consistirá numa consulta anual com exame objetivo, avaliação de marcadores tumorais e ecografia de controlo.
+
Foi submetido a uma craniotomia temporoparietal esquerda com biópsia e excisão da massa que revelou um CCR, de células claras, Furhman 2, com o estadiamento pTX NX M1. Neste contexto fez uma Tomografia Axial Computorizada (TAC) toraco‐abdomino‐pélvica (T‐A‐P) que demonstrou um volumoso tumor renal à direita, com cerca de 11 cm de maior diâmetro, múltiplas adenopatias lomboaórticas, no entanto, sem aparentes depósitos secundários pulmonares, hepáticos ou ósseos (tivemos acesso ao relatório do exame, sem imagens). Foi referenciado ao departamento de oncologia onde iniciou terapêutica sistémica com sunitinib, tendo realizado apenas um ciclo (esquema 4/2, 50 mg/dia).
 +
 
 +
Por motivos económicos, o doente abandona o tratamento e o hospital em agosto de 2013. Passa a ser acompanhado em Portugal, no Hospital Prof. Doutor Fernando Fonseca, e finalmente em fevereiro de 2014 (6 meses depois) é observado em consulta de oncologia e reestadiado. A TAC T‐A‐P revelou uma massa renal com 10,5 cm de maior eixo à direita, com adenopatias lomboaórticas hilares e interaortocava, ainda que sem evidência de metastização pulmonar, hepática ou óssea ([[#fig0010|fig. 2]] ).
  
 
<span id='fig0010'></span>
 
<span id='fig0010'></span>
Line 68: Line 86:
  
  
−
[[Image:draft_Content_925690168-1-s2.0-S2341402215000580-gr2.jpg|center|px|Orquidectomia parcial ecoguiada.]]
+
[[Image:draft_Content_925690168-1-s2.0-S2341402215000294-gr2.jpg|center|301px|TAC toraco‐abdomino‐pélvica de reestadiamento, realizada em Portugal, 6 meses ...]]
  
  
Line 76: Line 94:
 
Figura 2.
 
Figura 2.
  
−
Orquidectomia parcial ecoguiada.
+
TAC toraco‐abdomino‐pélvica de reestadiamento, realizada em Portugal, 6 meses após a realização de um ciclo de, ''sunitinib''  nos EUA.                
  
 
</span>
 
</span>
 
|}
 
|}
 +
 +
O doente encontrava‐se assintomático, sem hematúria e com bom estado geral. Após discussão multidisciplinar optou‐se por realizar mais 2 ciclos de sunitinib (50 mg/dia 4 semanas com interrupção de 2 semanas) de forma a avaliar a resposta em termos de redução da dimensão do tumor renal primário e do bulking ganglionar justa‐hilar e justa‐Psoas. A nova TAC revelou diminuição da dimensão da massa renal para 9 cm x 7 cm e diminuição do conglomerado adenopático hilar ([[#fig0015|fig. 3]] ).
  
 
<span id='fig0015'></span>
 
<span id='fig0015'></span>
Line 88: Line 108:
  
  
−
[[Image:draft_Content_925690168-1-s2.0-S2341402215000580-gr3.jpg|center|px|Histologia final – tumor de células de Leydig: unifocal; NITG ausente; sem ...]]
+
[[Image:draft_Content_925690168-1-s2.0-S2341402215000294-gr3.jpg|center|300px|a) Tumor do polo inferior do rim direito, com 9cmx7 após realização de sunitinib ...]]
  
  
Line 96: Line 116:
 
Figura 3.
 
Figura 3.
  
−
Histologia final – tumor de ''células de Leydig'' : unifocal; NITG ausente; sem aparente envolvimento das túnicas e/ou epidídimo; sem invasão vascular ou invasão do cordão espermático.                        
+
a) Tumor do polo inferior do rim direito, com 9 cm x 7 após realização de ''sunitinib'' (2 ciclos), b) conglomerado adenopático hilar e justa, Psoas.                
  
−
Ampliação – coloração: a) 4 x 10 – HE; b) 10 x 20 – inibina; c) 10 x 20 – vimentina.
+
</span>
 +
|}
 +
 
 +
Pela aparente ressecabilidade cirúrgica, idade do doente, score do ''Memorial Sloan‐Kettering Cancer Center''  (MSKCC) e boa resposta à terapêutica com sunitinib, optou‐se pela realização da nefrectomia radical citorredutora por via laparoscópica que decorreu sem intercorrências. Na TAC de reestadiamento identificou‐se metastização pulmonar de novo e progressão de doença ganglionar e optou‐se pela reintrodução de sunitinib, 3 ciclos, 37,5 mg/dia (dosagem reduzida no contexto de hipotiroidismo). Atualmente aguarda TAC de reestadiamento, no entanto, sabemos que pela agressividade do tumor (Furhman 4) o prognóstico não é favorável [[#fig0020|fig. 4]] .
 +
 
 +
<span id='fig0020'></span>
 +
 
 +
{| style="text-align: center; border: 1px solid #BBB; margin: 1em auto; max-width: 100%;"
 +
|-
 +
|
 +
 
 +
 
 +
[[Image:draft_Content_925690168-1-s2.0-S2341402215000294-gr4.jpg|center|px|Nefrectomia citorredutora laparoscópica direita. a) Laqueação do ureter, b) ...]]
 +
 
 +
 
 +
|-
 +
| <span style="text-align: center; font-size: 75%;">
 +
 
 +
Figura 4.
 +
 
 +
Nefrectomia citorredutora laparoscópica direita. a) Laqueação do ureter, b) isolamento da veia renal direita, c) laqueação da veia gonadal veia renal e artéria renal, d) peça de nefrectomia radical.
 +
 
 +
Anatomia patológica: CCR, células claras, Furhman 4, pT3aN2, margem hilar ocupada e restantes margens livres.
  
 
</span>
 
</span>
Line 105: Line 147:
 
==Discussão==
 
==Discussão==
  
−
A presença de uma lesão inferior a 10 mm, não palpável, identificada por ecografia, num doente assintomático com marcadores tumorais negativos constitui um verdadeiro dilema diagnóstico.
+
Historicamente, a nefrectomia citorredutora no CCR metastizado baseou‐se no fenómeno imunológico raro, mas descrito, de regressão espontânea das metástases após a nefrectomia e na incapacidade das citocinas sistémicas induzirem uma resposta no tumor renal primário[[#bib0110|<sup>4</sup>]] .     
 +
 
 +
Inicialmente foi utilizada como uma ferramenta meramente paliativa, no entanto, com o aparecimento das citocinas sistémicas, nomeadamente o INF‐α sustentado por 2 estudos prospetivos, o Southwest Oncology Group (SWOG) 8.949 e o European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 30.947, conseguiu‐se demonstrar que a nefrectomia associada ao INF‐α adjuvante aumentava em cerca de 6 meses a sobrevida média global do doente, quando comparado com o INF‐ α isoladamente<sup>[[#bib0115|5]]  ;  [[#bib0120|6]]</sup> . Mais tarde demonstrou‐se que a IL‐2 estava associada a um ganho de sobrevida ainda maior (cerca de 4 meses em relação ao INF‐α). De referir que nestes estudos apenas se contemplavam doentes de baixo risco (bom estado geral, metastização única pulmonar e com capacidade para fazer terapêutica adjuvante) e que não preenchiam nenhum dos critérios de estratificação de alto risco definidos pela MSKCC.     
 +
 
 +
Com aparecimento dos novos fármacos, nomeadamente os inibidores da angiogénese e os inibidores da via mTOR, a abordagem ao CCR metastizado modificou‐se e o interesse da nefrectomia foi novamente questionado.
 +
 
 +
O sunitinib faz parte do grupo dos inibidores da tirosina quinases nomeadamente o VEGF, PDGFR, VEGFR, c‐KIT e FLT‐3, apresentando uma atividade antitumoral e antiangiogénica. Conseguiu colocar para segundo plano a utilização do INF‐α na monoterapia do CCR metastizado através de um estudo de fase III, onde se demonstrou que a sua utilização em doentes de risco baixo/intermédio, para além de segura, estava associada a um aumento de sobrevida média em cerca de 6 meses (11 meses vs. 5 meses; p < 0,000001)[[#bib0125|<sup>7</sup>]] .     
 +
 
 +
Atualmente, a terapêutica sistémica dirigida ocupa a linha da frente na abordagem terapêutica destes doentes e nesse sentido questionamos: qual o papel da nefrectomia citorredutora no CCR metastizado? Deve ser feita? Se sim, em que momento?
 +
 
 +
A nefrectomia citorredutora tem sido muito contestada argumentando‐se o atraso que condiciona na implementação da terapêutica sistémica, permitindo a progressão da doença, mas também a morbilidade e mortalidade associada.
 +
 
 +
No entanto, neste momento, o enquadramento da nefrectomia citorredutora nas atuais guidelines está dependente de uma série de estudos prospetivos que se encontram em curso.
  
−
Está descrito que cerca de 90% das lesões testiculares palpáveis são malignas[[#bib0120|<sup>6</sup>]] ; no entanto, nos doentes com nódulos não palpáveis, a prevalência de tumores de natureza benigna é elevada (até 80%) e deve ser equacionada[[#bib0125|<sup>7</sup>]] .       
+
Um deles é o CARMENA[[#bib0130|<sup>8</sup>]] , que inclui mais de 1.000 doentes com CCR tipo células claras, metastizado, com boa performance status e onde se compara a sobrevida global na terapêutica isolada com sunitinib vs. nefrectomia citorredutora complementada com sunitinib adjuvante, no entanto, os resultados só serão divulgados para meados de 2016/2017.       
  
−
No caso apresentado, apesar da pequena dimensão da lesão, as suas características ecográficas suspeitas e com sinal doppler positivo deram‐nos a indicação cirúrgica, nomeadamente a sua excisão. No entanto, independentemente da sua natureza histológica, a questão que colocamos é: até que ponto devemos sacrificar todo o testículo do doente?
+
No contexto do caso clínico apresentado, também já se iniciaram estudos que procuram demonstrar o interesse da utilização dos inibidores da angiogénese, nomeadamente o sunitinib, como terapêutica neoadjuvante.
  
−
Para a patologia maligna testicular, a orquidectomia radical constitui a terapêutica de primeira linha, com segurança e eficácia oncológica comprovada; no entanto, pode constituir um procedimento excessivo no caso de pequenas massas testiculares, frequentemente benignas. Por outro lado, não devemos ignorar o impacto na fertilidade. De acordo com a literatura, a orquidectomia radical está associada a distúrbios da espermatogénese[[#bib0130|<sup>8</sup>]] , da função endócrina[[#bib0135|<sup>9</sup>]]  e da imagem corporal masculina[[#bib0140|<sup>10</sup>]] .    
+
Várias vantagens foram associadas a este esquema terapêutico, nomeadamente a rapidez da implementação da terapêutica sistémica, permitindo poupar o tempo perdido com o planeamento, realização e recuperação da cirurgia, evitando assim a progressão da doença.
  
−
Atualmente, para a patologia benigna testicular a orquidectomia parcial é considerada o procedimento de primeira linha. Para lesões malignas, a sua utilização não é consensual; no entanto, perante determinados critérios, nomeadamente, lesão única com dimensão inferior a 20 mm, em testículo único ou tumores bilaterais, que não invadam a rede testis, em doentes com valores pré‐operatórios normais de LH/β‐HCG/α‐AFP e com um perfil psicológico que garantam um follow‐up apertado, já existem alguns dados a favor da sua utilização. Heidenreich et al. demonstraram que a realização da orquidectomia parcial complementada com biopsias do leito cirúrgico e radioterapia adjuvante estava associada a uma sobrevida livre de doença de aproximadamente 100%, taxa de recorrência reduzida (<  4%) e preservação dos níveis de testosterona na quase totalidade dos doentes (aprox. 84%)[[#bib0145|<sup>11</sup>]] . Apesar dos resultados promissores, salientamos que, não só a dosagem de radioterapia 20 Gy (10 frações) durante 2 semanas, bem como as potenciais consequências na fertilidade que advêm da irradiação das restantes células germinativas do testículo, continuam alvo de debate e controvérsia.    
+
Outra vantagem está na possibilidade de diminuir o tumor renal primário e eventualmente converter tumores irressecáveis em tumores ressecáveis.
  
−
O sucesso da orquidectomia parcial está totalmente dependente do exame extemporâneo, e este da quantidade e qualidade de amostra enviada pelo cirurgião, da experiência da instituição e do anatomopatologista que o executa; ainda assim, este exame é considerado altamente fiável para caracterização de massas testiculares[[#bib0150|<sup>12</sup>]] , estando demonstrado que, perante massas testiculares suspeitas, o valor preditivo positivo para o diagnóstico de lesões malignas é de aproximadamente 94,2% e o valor preditivo negativo de 96%[[#bib0155|<sup>13</sup>]] , sendo raras as situações em que o exame é inconclusivo.       
+
De acordo com a literatura, verifica‐se que a utilização de sunitinib (pelo menos 2 ciclos, 50 mg) previamente à nefrectomia citorredutora, em doentes com CCR metastizados, de risco baixo/intermédio (critérios do MSKCC), parece ser uma abordagem segura, associada a uma diminuição em média do tumor renal primário de aproximadamente 10%, contribuindo para uma maior sobrevida global do doente. Quanto maior for a resposta no tumor renal primário e nos depósitos metastáticos melhor o prognóstico em termos de sobrevida global do doente<sup>[[#bib0135|9]] ; [[#bib0140|10]] ; [[#bib0145|11]]  ;  [[#bib0150|12]]</sup> . Para além do sunitinib, também estão descritos estudos com a utilização de sorafenib (400 mg 2 x/dia durante 4 semanas) e bevacizumab (10 mg/kg, uma toma de 2/2 semanas durante 8 semanas) com intuito neoadjuvante no CCR metastizado, mas com resultados inferiores em termos de sobrevida global e redução da dimensão média do tumor renal primário<sup>[[#bib0155|13]]  ;  [[#bib0160|14]]</sup> .       
  
−
Se os resultados do exame extemporâneo forem benignos, a túnica albugínea deverá ser encerrada com sutura contínua, absorvível. Se o resultado for maligno, e não se optar pela cirurgia radical, dever‐se‐ão realizar múltiplas biopsias do leito e periexcisionais para excluir tumor ou NITG[[#bib0160|<sup>14</sup>]] .       
+
Segundo ''Powles''  et al. nos doentes de risco baixo/intermédio submetidos a sunitinib neoadjuvante e nefrectomia citorredutora a sobrevida global foi de 26 meses comparando com apenas 9 meses nos doentes de alto risco [[#bib0150|<sup>12</sup>]] .       
  
−
No caso apresentado, o resultado do exame extemporâneo foi de «''provável tumor de células germinativas'' », tendo‐se optado por totalizar a orquidectomia. Tratando‐se de um provável tumor maligno, num doente com testículo contralateral normal, não conseguimos ignorar as características de multifocalidade dos tumores de células germinativas, nem a probabilidade elevada de NITG adjacente ao tumor, estimada em cerca de 80‐90% e, nesses casos, com a probabilidade de degeneração num tumor das células germinativas em 5 anos e 7 anos de 50 e 70%, respetivamente. Mesmo após a radioterapia adjuvante, a recidiva e progressão é imprevisível e não é incomum [[#bib0165|<sup>15</sup>]] . Apesar da orquidectomia parcial poder ser realizada perante lesões malignas, em testículos únicos ou bilaterais e perante determinados critérios, neste caso em concreto, consideramos que a orquidectomia radical constitui a primeira linha, não só pelos dados referidos anteriormente, mas também por não existirem ainda estudos conclusivos de orquidectomias parciais eletivas, em doentes com tumores malignos histologicamente comprovados e testículos contralaterais normais[[#bib0170|<sup>16</sup>]] .       
+
É importante referir que se constatou que a interrupção da terapêutica com sunitinib condicionada pela cirurgia (entre 3‐4 semanas) e que procura evitar complicações como o atraso na cicatrização esteve associada a progressão da doença em cerca de 33% dos doentes, no entanto, com estabilização após a sua reintrodução, em cerca de 70% dos casos[[#bib0150|<sup>12</sup>]] . Curiosamente, este facto é reconhecido e deixa a dúvida se a cirurgia não será um obstáculo terapêutico.       
  
−
Queremos realçar que o exame anatomopatológico constitui a peça chave para o sucesso da orquidectomia parcial, e que, apesar de pouco frequentes, os falsos positivos ou falsos negativos existem, situação que poderá ser contornada com a criação de centros de referência e maior diferenciação da anatomia patológica nesta área.
+
A realização da terapêutica neoadjuvante pode estar associada a outra vantagem potencial, nomeadamente, identificar os doentes refratários (segundo alguns estudos até cerca de 19%) e nesse sentido evitar a realização da nefrectomia citorredutora, que parece não trazer benefício nestes doentes de alto risco[[#bib0150|<sup>12</sup>]] . No entanto, esta situação é controversa, na medida que existem argumentos a favor de que a própria nefrectomia aumenta a resposta à terapêutica sistémica, diminuindo assim o número de doentes refratários[[#bib0165|<sup>15</sup>]] .    
  
−
A histologia final revelou um tumor das ''células de Leydig'' . São os tumores das células não germinativas mais frequentes, ainda que com uma prevalência entre 1‐3%. São frequentemente assintomáticos e benignos (em mais de 90% dos casos) [[#bib0175|<sup>17</sup>]] . Aproximadamente 10% são malignos, definido pela presença de vários critérios, nomeadamente dimensão > 5 cm, idade avançada, índice mitótico aumentado, invasão vascular, expressão do gene MIB‐1, necrose, margens infiltrativas e aneuplodia do DNA. Nos doentes sem evidência de metastização, mas com critérios histológicos de malignidade, o seguimento deverá consistir no exame físico, avaliação hormonal, TAC abdominal, pélvica e raio‐x do toráx[[#bib0180|<sup>18</sup>]] . Cerca de 80% dos doentes apresentam tumores hormonalmente ativos, com aumento dos níveis de estradiol e redução de testosterona, e alterações da líbido[[#bib0180|<sup>18</sup>]] . A ginecomastia está descrita em cerca de 10% dos casos[[#bib0180|<sup>18</sup>]] . Retrospetivamente, os tumores de ''células de Leydig''  constituem a entidade histológica mais frequente nestes tumores não palpáveis e diagnosticados incidentalmente [[#bib0125|<sup>7</sup>]] .       
+
Por fim, está a decorrer um estudo prospetivo de fase III''(SURTIME'' ) [[#bib0170|<sup>16</sup>]] que pretende comparar, em termos de sobrevivência livre de doença, a realização de nefrectomia logo após o diagnóstico vs. a nefrectomia só após a realização de 3 ciclos de sunitinib. Este estudo virá complementar o estudo CARMENA e permitir‐nos‐á tirar mais conclusões.       
  
−
Na nossa opinião, todas as pequenas lesões testiculares não palpáveis, diagnosticadas incidentalmente, associadas a marcadores tumorais negativos e de localização preferencialmente periférica, deverão, sempre que possível, ser abordadas com uma atitude poupadora e procedendo‐se ao exame extemporâneo intraoperatório. Caso tivéssemos obtido um resultado histológico benigno no exame extemporâneo, teríamos mantido a orquidectomia parcial como primeira linha.
+
Em termos cirúrgicos, a nefrectomia citorredutora via aberta ou laparoscópica após terapêutica sistémica dirigida é tecnicamente mais difícil, condicionada por aumento da fibrose dos tecidos, neovascularização e perda dos planos anatómicos, resultando em maiores perdas sanguíneas, maior duração da cirurgia e maior número de dias de internamento. A toxicidade do sunitinib foi consistente com o seu perfil de segurança. Para qualquer grau de toxicidade os efeitos adversos mais frequentes são o rash cutâneo, diarreia, fadiga e mucosite. Em termos perioperatórios, a mielosupressão, nomeadamente anemia e trombocitopenia, podem implicar transfusão de elementos sanguíneos pré‐operatórios; a hipertensão, prolongamento do intervalo QT e disfunção ventricular esquerda podem ter implicações anestésicas e como tal recomenda‐se a realização de um ecocardiograma pré‐operatório[[#bib0175|<sup>17</sup>]] . Ainda assim, é uma cirurgia exequível e com complicações semelhantes quando comparada com uma nefrectomia radical num doente não metastizado e não submetido a terapêutica neoadjuvante[[#bib0180|<sup>18</sup>]] .    
  
 
==Conclusão==
 
==Conclusão==
  
−
Pela frequência e elevada probabilidade de benignidade dos pequenos nódulos testiculares não palpáveis e pelas vantagens inerentes à preservação da fertilidade e da imagem corporal masculina, a orquidectomia parcial com exame extemporâneo intraoperatório deve constituir uma abordagem de primeira linha, se realizada num centro de referência com uroanatomopatologistas especializados; no entanto, para lesões malignas a orquidectomia radical continua a ser o procedimento padrão, sendo necessários mais estudos que comprovem a eficácia oncológica de uma atitude poupadora.
+
O debate entre a importância e o papel da nefrectomia citorredutora vai manter‐se enquanto não surgirem novos resultados dos vários estudos em curso. Até lá, a nefrectomia citorredutora deve ser recomendada, se exequível, nos doentes com CCR metastizado, incluídos no grupo de risco baixo e intermédio segundo o MSKCC. Os resultados apresentados na literatura da utilização dos inibidores da angiogénese, nomeadamente o sunitinib, com intuito neoadjuvante, nos doentes com CCR metastizado, ainda permanecem insuficientes para que se possa adotar de forma estandardizada.
  
 
==Responsabilidades éticas==
 
==Responsabilidades éticas==
Line 139: Line 193:
 
===Confidencialidade dos dados===
 
===Confidencialidade dos dados===
  
−
Os autores declaram ter seguido os protocolos do seu centro de trabalho acerca da publicação dos dados de pacientes.
+
Os autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.
  
 
===Direito à privacidade e consentimento escrito===
 
===Direito à privacidade e consentimento escrito===
  
−
Os autores declaram ter recebido consentimento escrito dos pacientes e/ou sujeitos mencionados no artigo. O autor para correspondência deve estar na posse deste documento.
+
Os autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.
  
 
==Conflito de interesses==
 
==Conflito de interesses==
Line 152: Line 206:
  
 
<ol style='list-style-type: none;margin-left: 0px;'><li><span id='bib0095'></span>
 
<ol style='list-style-type: none;margin-left: 0px;'><li><span id='bib0095'></span>
−
[[#bib0095|1]] J.P. Richie, M.A. Socinsky, C.Y. Fung, G.L. Brodsky, L.A. Kalish, M.B. Garnick; Management of patients with clinical stage I or II nonseminomatous germ cell tumors of the testis. Evolving therapeutic options; Arch Surg., 122 (12) (1987), pp. 1443–1445</li>
+
[[#bib0095|1]] S. Lam, O. Shvarts, J.T. Leppert, A.S. Figlin; Belldegrun Renal cell carcinoma 2005: New frontiers in staging, prognostication and targeted molecular therapy; J Urol, 173 (6) (2005), pp. 1853–1862</li>
 
<li><span id='bib0100'></span>
 
<li><span id='bib0100'></span>
−
[[#bib0100|2]] M. Goldstein, K. Waterhouse; When to use the Chevassu maneuver during exploration of intrascrotal masses; J Urol., 130 (6) (1983), pp. 1199–1200</li>
+
[[#bib0100|2]] K. Gupta, J.D. Miller, J.Z. Li, M.W.C. Russell; Charbonneau epidemiologic and socioeconomic burden of metastatic renal cell carcinoma (mRCC): A literature review; Cancer Treat Rev, 34 (2008), pp. 193–205</li>
 
<li><span id='bib0105'></span>
 
<li><span id='bib0105'></span>
−
[[#bib0105|3]] A. Heidenreich, R. Bonfig, W. Derschum, H. von Vietsch, D.M. Wilbert; A conservative approach to bilateral testicular germ cell tumors; J Urol., 153 (1) (1995), pp. 10–13</li>
+
[[#bib0105|3]] U. Athar, T.C. Gentile; Treatment options for metastatic renal cell carcinoma: A review; Can J Urol, 15 (2008), pp. 3954–3966</li>
 
<li><span id='bib0110'></span>
 
<li><span id='bib0110'></span>
−
[[#bib0110|4]] L. Carmignani, F. Gadda, G. Gazzano, F. Nerva, M. Mancini, M. Ferruti, ''et al.''; High incidence of benign testicular neoplasms diagnosed by ultrasound; J Urol., 170 (5) (2003), pp. 1783–1786</li>
+
[[#bib0110|4]] B.I. Rini, S.C. Campbell, B. Escudier; Renal cell carcinoma; Lancet., 373 (9669) (2009), pp. 1119–1132</li>
 
<li><span id='bib0115'></span>
 
<li><span id='bib0115'></span>
−
[[#bib0115|5]] R. Tokuc, W. Sakr, J.E. Pontes, G.P. Haas; Accuracy of frozen section examination of testicular tumors; Urology., 40 (6) (1992), pp. 512–516</li>
+
[[#bib0115|5]] R.C. Flanigan, S.E. Salmon, B.A. Blumenstein, S.I. Bearman, V. Roy, P.C. McGrath,  ''et al.''; Nephrectomy followed by interferon alfa‐2b compared with interferon alfa‐2b alone for metastatic renal cancer; N Engl J Med, 345 (2001), pp. 1655–1659</li>
 
<li><span id='bib0120'></span>
 
<li><span id='bib0120'></span>
−
[[#bib0120|6]] S. Stoll, M. Goldfinger, R. Rothberg, M.B. Buckspan, B.J. Fernandes, J. Bain; Incidental detection of impalpable testicular neoplasm by sonography; AJR Am J Roentgenol., 146 (2) (1986), pp. 349–350</li>
+
[[#bib0120|6]] M.M. Walther, R.B. Alexander, G.H. Weiss, D. Venzon, A. Berman, H.I. Pass,  ''et al.''; Cytoreductive surgery prior to interleukin‐2‐based therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma; Urology, 42 (1993), pp. 250–258</li>
 
<li><span id='bib0125'></span>
 
<li><span id='bib0125'></span>
−
[[#bib0125|7]] G. Giannarini, K.P. Dieckmann, P. Albers, A. Heidenreich, G. Pizzocaro; Organ‐sparing surgery for adult testicular tumours: A systematic review of the literature; Eur Urol., 57 (5) (2010), pp. 780–790</li>
+
[[#bib0125|7]] Overall survival with sunitinib versus interferon (IFN)‐alfa as first‐line treatment of metastatic renal cell carcinoma (mRCC); J Clin Oncol (Meeting Abstracts), 26 (15) (2008), p. 5024</li>
 
<li><span id='bib0130'></span>
 
<li><span id='bib0130'></span>
−
[[#bib0130|8]] U. Ferreira, N.R. Netto Júnior, S.C. Esteves, M.A. Rivero, C. Schirren; Comparative study of the fertility potential of men with only one testis; Scand J Urol Nephrol., 25 (4) (1991), pp. 255–259</li>
+
[[#bib0130|8]] Clinical trial to assess the importance of nephrectomy (CARMENA), US National Institutes of Health, Disponível em: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00930033</li>
 
<li><span id='bib0135'></span>
 
<li><span id='bib0135'></span>
−
[[#bib0135|9]] C. Nord, T. Bjøro, D. Ellingsen, A. Mykletun, O. Dahl, O. Klepp,  ''et al.''; Gonadal hormones in long‐term survivors 10 years after treatment for unilateral testicular cancer; Eur Urol., 44 (3) (2003), pp. 322–328</li>
+
[[#bib0135|9]] B.I. Rini, J. Garcia, P. Elson, L. Wood, S. Shah, A. Stephenson,  ''et al.''; The effect of sunitinib on primary renal cell carcinoma and facilitation of subsequent surgery; J Urol., 187 (5) (2012), pp. 1548–1554</li>
 
<li><span id='bib0140'></span>
 
<li><span id='bib0140'></span>
−
[[#bib0140|10]] L. Incrocci, J.L. Bosch, A.K. Slob; Testicular prostheses: Body image and sexual functioning; BJU Int., 84 (9) (1999), pp. 1043–1045</li>
+
[[#bib0140|10]] A. Bex, C. Blank, W. Meinhardt, H. van Tinteren, S. Horenblas, J. Haanen; A phase II study of presurgical sunitinib in patients with metastatic clear‐cell renal carcinoma and the primary tumor in situ; Urology., 78 (4) (2011), pp. 832–837</li>
 
<li><span id='bib0145'></span>
 
<li><span id='bib0145'></span>
−
[[#bib0145|11]] A. Heidenreich, P. Albers, S. Krege; Management of bilateral germ cell tumors—experience of the german testicular cancer study group (GTCSG); Eur Urol Suppl., 5 (2006), p. 97</li>
+
[[#bib0145|11]] T. Powles, I. Kayani, C. Blank, S. Chowdhury, S. Horenblas, J. Peters,  ''et al.''; The safety and efficacy of sunitinib before planned nephrectomy in metastatic clearcell renal cancer; Ann Oncol., 22 (5) (2011), pp. 1041–1047</li>
 
<li><span id='bib0150'></span>
 
<li><span id='bib0150'></span>
−
[[#bib0150|12]] A. Elert, P. Olbert, A. Hegele, P. Barth, R. Hofmann, A. Heidenreich; Accuracy of frozen section examination of testicular tumors of uncertain origin; Eur Urol., 41 (3) (2002), pp. 290–293</li>
+
[[#bib0150|12]] T. Powles, C. Blank, S. Chowdhury, S. Horenblas, J. Peters, J. Shamash,  ''et al.''; The outcome of patients treated with sunitinib prior to planned nephrectomy in metastatic clear cell renal cancer; Eur Urol., 60 (3) (2011), pp. 448–454</li>
 
<li><span id='bib0155'></span>
 
<li><span id='bib0155'></span>
−
[[#bib0155|13]] S.S. Connolly, F.T. D’Arcy, H.C. Bredin, J. Callaghan, M.O. Corcoran; Value of frozen section analysis with suspected testicular malignancy; Urology., 67 (1) (2006), pp. 162–165</li>
+
[[#bib0155|13]] Cowey CL1, C. Amin, R.S. Pruthi, E.M. Wallen, M.E. Nielsen, G. Grigson, ''et al.''; Neoadjuvant clinical trial with sorafenib for patients with stage II or higher renal cell carcinoma; J Clin Oncol., 28 (9) (2010), pp. 1502–1507</li>
 
<li><span id='bib0160'></span>
 
<li><span id='bib0160'></span>
−
[[#bib0160|14]] K.P. Dieckmann, N.E. Skakkebaek; Carcinoma in situ of the testis: Review of biological and clinical features; Int J Cancer., 83 (6) (1999), pp. 815–822</li>
+
[[#bib0160|14]] E. Jonasch, C.G. Wood, S.F. Matin, S.M. Tu, L.C. Pagliaro, P.G. Corn,  ''et al.''; Phase II presurgical feasibility study of bevacizumab in untreated patients with metastatic renal cell carcinoma; J Clin Oncol., 27 (25) (2009), pp. 4076–4081</li>
 
<li><span id='bib0165'></span>
 
<li><span id='bib0165'></span>
−
[[#bib0165|15]] O. Yossepowitch, J. Baniel; Role of organ‐sparing surgery in germ cell tumors of the testis; Urology., 63 (3) (2004), pp. 421–427</li>
+
[[#bib0165|15]] B. Escudier; Benefit of cytoreductive nephrectomy in metastatic RCC: Do we learn from retrospective studies and small prospective studies?; Ann Oncol, 22 (5) (2011), pp. 995–996</li>
 
<li><span id='bib0170'></span>
 
<li><span id='bib0170'></span>
−
[[#bib0170|16]] P. Albers; Management of stage I testis cancer; Eur Urol., 51 (2007), pp. 34–44</li>
+
[[#bib0170|16]] Immediate surgery or surgery after sunitinib malate in treating patients with metastatic kidney cancer. US National Institutes of Health Web. Disponível em: http://Clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01099423</li>
 
<li><span id='bib0175'></span>
 
<li><span id='bib0175'></span>
−
[[#bib0175|17]] J.C. Cheville; Classification and pathology of testicular germ cell and sex cord‐stromal tumors; Urol Clin North Am., 26 (1999), pp. 595–609</li>
+
[[#bib0175|17]] E.M. Ibrahim, G.A. Kazkaz, K.M. Abouelkhair, A.M. Bayer, O.A. Elmasri; Sunitinib adverse events in metastatic renal cell carcinoma: A meta‐analysis; Int J Clin Oncol, 18 (6) (2013), pp. 1060–1069</li>
 
<li><span id='bib0180'></span>
 
<li><span id='bib0180'></span>
−
[[#bib0180|18]] N1 Suardi, E. Strada, R. Colombo, M. Freschi, A. Salonia, C. Lania,  ''et al.''; Leydig cell tumour of the testis: Presentation, therapy, long‐term follow‐up and the role of organ‐sparing surgery in a single‐institution experience; JU Int., 103 (2) (2009), pp. 197–200</li>
+
[[#bib0180|18]] G.L. Shaw, M. Hussain, R. Nair, J. Bycroft, L. Beltran, J.S. Green,  ''et al.''; Performing cytoreductive nephrectomy following targeted sunitinib therapy for metastatic renal cell carcinoma: A surgical perspective; Urol Int., 89 (1) (2012), pp. 83–88</li>
 
</ol>
 
</ol>

Latest revision as of 11:29, 11 April 2017

Resumo

Introdução

Ao longo das últimas 3 décadas o papel da nefrectomia nos doentes com carcinoma de células renais (CCR) metastizado tem sofrido várias alterações, resultado da implementação das terapêuticas sistémicas como as citocinas (IL‐2, INF‐α) e mais recentemente dos inibidores da angiogénese e da via mTor. Utilizando um caso clínico como ponto de partida, realizámos uma revisão da literatura com o objetivo de questionar se existe ainda lugar para nefrectomia citorredutora numa «era» claramente assumida pelas terapêuticas sistémicas.

Caso clínico

Apresentamos o caso de um doente de 53 anos, com o diagnóstico de CCR metastizado e que foi submetido a nefrectomia citoredutora por via laparoscópica após realização de terapêutica neoadjuvante com sunitinib.

Discussão

Apesar da nefrectomia citoredutora ter sido associada a um aumento da sobrevida global dos doentes com CCR metastizado quando complementada pela imunoterapia (INF‐α, Il‐2), a morbilidade e mortalidade inerente à cirurgia e os resultados demonstrados pelos esquemas de monoterapia com os inibidores da angiogénese, entre eles o sunitinib, lançaram o debate sobre o verdadeiro benefício da nefrectomia. Neste sentido têm sido realizados estudos que procuram demonstrar se existe benefício em utilizar o sunitinib antes e/ou após a cirurgia ou apenas em esquema de monoterapia. Foi demonstrado que o sunitinib neoadjuvante permite não só diminuir a dimensão do tumor renal primário (CCR – células claras) com benefício na sobrevida global dos doentes, como permite detetar precocemente os doentes refratários à terapêutica sistémica e que provavelmente não beneficiarão da cirurgia.

Conclusão

Os estudos preliminares indicam que o tratamento dos doentes com CCR metastizado dependerá provavelmente de uma abordagem que inclua quer a nefrectomia citorredutora quer as terapêuticas sistémicas.

Abstract

Introduction

Over the past three decades, nephrectomy for the treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) has undergone several modifications, resulting from the implementation of systemic therapies, such as those using cytokines (IL‐2 and IFN‐α), and more recently molecular targeted therapies, such as inhibitors of angiogenesis and mTor. Using a case report as a starting point, we conducted a literature review to determine whether there is still a place for cytorreductive nephrectomy in an “era” that sees the increasing use of systemic therapies.

Clinical case

We present a 53‐year‐old patient who was diagnosed with metastatic RCC and underwent laparoscopic cytorreductive nephrectomy after completion of neo‐adjuvant therapy with Sunitinib.

Discussion

Although cytorreductive nephrectomy is associated with an increase in the overall survival of patients with metastatic RCC when it is accompanied by immunotherapy (INF‐α and IL‐2), the morbidity and mortality inherent to surgery and the positive results obtained by monotherapy regimens, including inhibitors of angiogenesis, such as Sunitinib, has launched a debate on the true benefit of nephrectomy. With this in mind, we analised studies to evaluate whether there is a benefit in administering Sunitinib before and/or after surgery, or just as part of a monotherapy regimen. We found that neo‐adjuvant Sunitinib therapy not only reduced the size of the primary renal tumor, with an increase in the overall survival of the patients, but also allowed the early detection of patients who were refractory to systemic therapy and not likely to benefit from surgery.

Conclusion

Preliminary studies indicate that treatment of patients with metastatic RCC will probably depend on an approach that includes both cytorreductive nephrectomy and systemic therapies

Palavras‐chave

Nefrectomia citorredutora ; Carcinoma das células renais metastizado ; Sunitinib ; Sobrevida global ; Prognóstico

Keywords

Cytorreductive nephrectomy ; Metastatic renal cell carcinoma ; Sunitinib ; Overal survival ; Prognosis

Introdução

Entre todas as neoplasias malignas urológicas o carcinoma de células renais (CCR) é considerado o mais letal1 .

Histologicamente, 85% dos CCR são de células claras e na altura do diagnóstico aproximadamente 20‐30% dos doentes já apresenta doença síncrona metastática, com mau prognóstico2 . Adicionalmente, dos doentes nefrectomizados, cerca de 20% vão recidivar e desenvolver metástases durante o período de follow‐up3 .

A abordagem terapêutica do CCR metastizado tem sofrido muitas transformações ao longo das últimas décadas, resultado do aparecimento de novas terapêuticas sistémicas. Inicialmente, a nefrectomia citorredutora tinha apenas uma indicação paliativa, não se definindo nenhum benefício na sobrevida global. No fim da década de 90, na era das citocinas (INF‐α, IL‐2), demonstrou‐se o benefício da cirurgia em termos de sobrevida global, quando realizada em doentes de baixo risco e antes da terapêutica sistémica. Nos últimos anos, novos fármacos, nomeadamente os inibidores da angiogénese (sunitinib, sorafenib, etc.) e inibidores da via mTOR (temsirolimus, everolimus) impuseram‐se pelo seu impacto positivo na sobrevivência dos doentes, substituindo quase por completo as citocinas e questionando novamente o interesse da nefrectomia citorredutora.

Caso clínico

Apresentamos o caso de um doente do sexo masculino, 53 anos, residente na Flórida, Estados Unidos da América (EUA), aparentemente saudável e sem antecedentes pessoais relevantes. Observado no serviço de urgência do Hospital Doctor Medical Center of Modesto no contexto de um quadro clínico de afasia e desorientação. Por suspeita de intoxicação etanólica fez o despiste toxicológico que se revelou negativo e realizou ressonância magnética cerebral (RMN) que revelou uma massa do córtex frontal à esquerda com 5 cm de maior diâmetro (fig. 1 ).


Identifica‐se lesão com 5cm de maior eixo no córtex frontal à esquerda em ...


Figura 1.

Identifica‐se lesão com 5 cm de maior eixo no córtex frontal à esquerda em cortecoronal da ressonância magnética.

Foi submetido a uma craniotomia temporoparietal esquerda com biópsia e excisão da massa que revelou um CCR, de células claras, Furhman 2, com o estadiamento pTX NX M1. Neste contexto fez uma Tomografia Axial Computorizada (TAC) toraco‐abdomino‐pélvica (T‐A‐P) que demonstrou um volumoso tumor renal à direita, com cerca de 11 cm de maior diâmetro, múltiplas adenopatias lomboaórticas, no entanto, sem aparentes depósitos secundários pulmonares, hepáticos ou ósseos (tivemos acesso ao relatório do exame, sem imagens). Foi referenciado ao departamento de oncologia onde iniciou terapêutica sistémica com sunitinib, tendo realizado apenas um ciclo (esquema 4/2, 50 mg/dia).

Por motivos económicos, o doente abandona o tratamento e o hospital em agosto de 2013. Passa a ser acompanhado em Portugal, no Hospital Prof. Doutor Fernando Fonseca, e finalmente em fevereiro de 2014 (6 meses depois) é observado em consulta de oncologia e reestadiado. A TAC T‐A‐P revelou uma massa renal com 10,5 cm de maior eixo à direita, com adenopatias lomboaórticas hilares e interaortocava, ainda que sem evidência de metastização pulmonar, hepática ou óssea (fig. 2 ).


TAC toraco‐abdomino‐pélvica de reestadiamento, realizada em Portugal, 6 meses ...


Figura 2.

TAC toraco‐abdomino‐pélvica de reestadiamento, realizada em Portugal, 6 meses após a realização de um ciclo de, sunitinib nos EUA.

O doente encontrava‐se assintomático, sem hematúria e com bom estado geral. Após discussão multidisciplinar optou‐se por realizar mais 2 ciclos de sunitinib (50 mg/dia 4 semanas com interrupção de 2 semanas) de forma a avaliar a resposta em termos de redução da dimensão do tumor renal primário e do bulking ganglionar justa‐hilar e justa‐Psoas. A nova TAC revelou diminuição da dimensão da massa renal para 9 cm x 7 cm e diminuição do conglomerado adenopático hilar (fig. 3 ).


a) Tumor do polo inferior do rim direito, com 9cmx7 após realização de sunitinib ...


Figura 3.

a) Tumor do polo inferior do rim direito, com 9 cm x 7 após realização de sunitinib (2 ciclos), b) conglomerado adenopático hilar e justa, Psoas.

Pela aparente ressecabilidade cirúrgica, idade do doente, score do Memorial Sloan‐Kettering Cancer Center (MSKCC) e boa resposta à terapêutica com sunitinib, optou‐se pela realização da nefrectomia radical citorredutora por via laparoscópica que decorreu sem intercorrências. Na TAC de reestadiamento identificou‐se metastização pulmonar de novo e progressão de doença ganglionar e optou‐se pela reintrodução de sunitinib, 3 ciclos, 37,5 mg/dia (dosagem reduzida no contexto de hipotiroidismo). Atualmente aguarda TAC de reestadiamento, no entanto, sabemos que pela agressividade do tumor (Furhman 4) o prognóstico não é favorável fig. 4 .


Nefrectomia citorredutora laparoscópica direita. a) Laqueação do ureter, b) ...


Figura 4.

Nefrectomia citorredutora laparoscópica direita. a) Laqueação do ureter, b) isolamento da veia renal direita, c) laqueação da veia gonadal veia renal e artéria renal, d) peça de nefrectomia radical.

Anatomia patológica: CCR, células claras, Furhman 4, pT3aN2, margem hilar ocupada e restantes margens livres.

Discussão

Historicamente, a nefrectomia citorredutora no CCR metastizado baseou‐se no fenómeno imunológico raro, mas descrito, de regressão espontânea das metástases após a nefrectomia e na incapacidade das citocinas sistémicas induzirem uma resposta no tumor renal primário4 .

Inicialmente foi utilizada como uma ferramenta meramente paliativa, no entanto, com o aparecimento das citocinas sistémicas, nomeadamente o INF‐α sustentado por 2 estudos prospetivos, o Southwest Oncology Group (SWOG) 8.949 e o European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 30.947, conseguiu‐se demonstrar que a nefrectomia associada ao INF‐α adjuvante aumentava em cerca de 6 meses a sobrevida média global do doente, quando comparado com o INF‐ α isoladamente5  ;  6 . Mais tarde demonstrou‐se que a IL‐2 estava associada a um ganho de sobrevida ainda maior (cerca de 4 meses em relação ao INF‐α). De referir que nestes estudos apenas se contemplavam doentes de baixo risco (bom estado geral, metastização única pulmonar e com capacidade para fazer terapêutica adjuvante) e que não preenchiam nenhum dos critérios de estratificação de alto risco definidos pela MSKCC.

Com aparecimento dos novos fármacos, nomeadamente os inibidores da angiogénese e os inibidores da via mTOR, a abordagem ao CCR metastizado modificou‐se e o interesse da nefrectomia foi novamente questionado.

O sunitinib faz parte do grupo dos inibidores da tirosina quinases nomeadamente o VEGF, PDGFR, VEGFR, c‐KIT e FLT‐3, apresentando uma atividade antitumoral e antiangiogénica. Conseguiu colocar para segundo plano a utilização do INF‐α na monoterapia do CCR metastizado através de um estudo de fase III, onde se demonstrou que a sua utilização em doentes de risco baixo/intermédio, para além de segura, estava associada a um aumento de sobrevida média em cerca de 6 meses (11 meses vs. 5 meses; p < 0,000001)7 .

Atualmente, a terapêutica sistémica dirigida ocupa a linha da frente na abordagem terapêutica destes doentes e nesse sentido questionamos: qual o papel da nefrectomia citorredutora no CCR metastizado? Deve ser feita? Se sim, em que momento?

A nefrectomia citorredutora tem sido muito contestada argumentando‐se o atraso que condiciona na implementação da terapêutica sistémica, permitindo a progressão da doença, mas também a morbilidade e mortalidade associada.

No entanto, neste momento, o enquadramento da nefrectomia citorredutora nas atuais guidelines está dependente de uma série de estudos prospetivos que se encontram em curso.

Um deles é o CARMENA8 , que inclui mais de 1.000 doentes com CCR tipo células claras, metastizado, com boa performance status e onde se compara a sobrevida global na terapêutica isolada com sunitinib vs. nefrectomia citorredutora complementada com sunitinib adjuvante, no entanto, os resultados só serão divulgados para meados de 2016/2017.

No contexto do caso clínico apresentado, também já se iniciaram estudos que procuram demonstrar o interesse da utilização dos inibidores da angiogénese, nomeadamente o sunitinib, como terapêutica neoadjuvante.

Várias vantagens foram associadas a este esquema terapêutico, nomeadamente a rapidez da implementação da terapêutica sistémica, permitindo poupar o tempo perdido com o planeamento, realização e recuperação da cirurgia, evitando assim a progressão da doença.

Outra vantagem está na possibilidade de diminuir o tumor renal primário e eventualmente converter tumores irressecáveis em tumores ressecáveis.

De acordo com a literatura, verifica‐se que a utilização de sunitinib (pelo menos 2 ciclos, 50 mg) previamente à nefrectomia citorredutora, em doentes com CCR metastizados, de risco baixo/intermédio (critérios do MSKCC), parece ser uma abordagem segura, associada a uma diminuição em média do tumor renal primário de aproximadamente 10%, contribuindo para uma maior sobrevida global do doente. Quanto maior for a resposta no tumor renal primário e nos depósitos metastáticos melhor o prognóstico em termos de sobrevida global do doente9 ; 10 ; 11  ;  12 . Para além do sunitinib, também estão descritos estudos com a utilização de sorafenib (400 mg 2 x/dia durante 4 semanas) e bevacizumab (10 mg/kg, uma toma de 2/2 semanas durante 8 semanas) com intuito neoadjuvante no CCR metastizado, mas com resultados inferiores em termos de sobrevida global e redução da dimensão média do tumor renal primário13  ;  14 .

Segundo Powles et al. nos doentes de risco baixo/intermédio submetidos a sunitinib neoadjuvante e nefrectomia citorredutora a sobrevida global foi de 26 meses comparando com apenas 9 meses nos doentes de alto risco 12 .

É importante referir que se constatou que a interrupção da terapêutica com sunitinib condicionada pela cirurgia (entre 3‐4 semanas) e que procura evitar complicações como o atraso na cicatrização esteve associada a progressão da doença em cerca de 33% dos doentes, no entanto, com estabilização após a sua reintrodução, em cerca de 70% dos casos12 . Curiosamente, este facto é reconhecido e deixa a dúvida se a cirurgia não será um obstáculo terapêutico.

A realização da terapêutica neoadjuvante pode estar associada a outra vantagem potencial, nomeadamente, identificar os doentes refratários (segundo alguns estudos até cerca de 19%) e nesse sentido evitar a realização da nefrectomia citorredutora, que parece não trazer benefício nestes doentes de alto risco12 . No entanto, esta situação é controversa, na medida que existem argumentos a favor de que a própria nefrectomia aumenta a resposta à terapêutica sistémica, diminuindo assim o número de doentes refratários15 .

Por fim, está a decorrer um estudo prospetivo de fase III(SURTIME ) 16 que pretende comparar, em termos de sobrevivência livre de doença, a realização de nefrectomia logo após o diagnóstico vs. a nefrectomia só após a realização de 3 ciclos de sunitinib. Este estudo virá complementar o estudo CARMENA e permitir‐nos‐á tirar mais conclusões.

Em termos cirúrgicos, a nefrectomia citorredutora via aberta ou laparoscópica após terapêutica sistémica dirigida é tecnicamente mais difícil, condicionada por aumento da fibrose dos tecidos, neovascularização e perda dos planos anatómicos, resultando em maiores perdas sanguíneas, maior duração da cirurgia e maior número de dias de internamento. A toxicidade do sunitinib foi consistente com o seu perfil de segurança. Para qualquer grau de toxicidade os efeitos adversos mais frequentes são o rash cutâneo, diarreia, fadiga e mucosite. Em termos perioperatórios, a mielosupressão, nomeadamente anemia e trombocitopenia, podem implicar transfusão de elementos sanguíneos pré‐operatórios; a hipertensão, prolongamento do intervalo QT e disfunção ventricular esquerda podem ter implicações anestésicas e como tal recomenda‐se a realização de um ecocardiograma pré‐operatório17 . Ainda assim, é uma cirurgia exequível e com complicações semelhantes quando comparada com uma nefrectomia radical num doente não metastizado e não submetido a terapêutica neoadjuvante18 .

Conclusão

O debate entre a importância e o papel da nefrectomia citorredutora vai manter‐se enquanto não surgirem novos resultados dos vários estudos em curso. Até lá, a nefrectomia citorredutora deve ser recomendada, se exequível, nos doentes com CCR metastizado, incluídos no grupo de risco baixo e intermédio segundo o MSKCC. Os resultados apresentados na literatura da utilização dos inibidores da angiogénese, nomeadamente o sunitinib, com intuito neoadjuvante, nos doentes com CCR metastizado, ainda permanecem insuficientes para que se possa adotar de forma estandardizada.

Responsabilidades éticas

Proteção de pessoas e animais

Os autores declaram que para esta investigação não se realizaram experiências em seres humanos e/ou animais.

Confidencialidade dos dados

Os autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.

Direito à privacidade e consentimento escrito

Os autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.

Conflito de interesses

Os autores declaram não haver conflito de interesses.

Bibliografia

  1. 1 S. Lam, O. Shvarts, J.T. Leppert, A.S. Figlin; Belldegrun Renal cell carcinoma 2005: New frontiers in staging, prognostication and targeted molecular therapy; J Urol, 173 (6) (2005), pp. 1853–1862
  2. 2 K. Gupta, J.D. Miller, J.Z. Li, M.W.C. Russell; Charbonneau epidemiologic and socioeconomic burden of metastatic renal cell carcinoma (mRCC): A literature review; Cancer Treat Rev, 34 (2008), pp. 193–205
  3. 3 U. Athar, T.C. Gentile; Treatment options for metastatic renal cell carcinoma: A review; Can J Urol, 15 (2008), pp. 3954–3966
  4. 4 B.I. Rini, S.C. Campbell, B. Escudier; Renal cell carcinoma; Lancet., 373 (9669) (2009), pp. 1119–1132
  5. 5 R.C. Flanigan, S.E. Salmon, B.A. Blumenstein, S.I. Bearman, V. Roy, P.C. McGrath, et al.; Nephrectomy followed by interferon alfa‐2b compared with interferon alfa‐2b alone for metastatic renal cancer; N Engl J Med, 345 (2001), pp. 1655–1659
  6. 6 M.M. Walther, R.B. Alexander, G.H. Weiss, D. Venzon, A. Berman, H.I. Pass, et al.; Cytoreductive surgery prior to interleukin‐2‐based therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma; Urology, 42 (1993), pp. 250–258
  7. 7 Overall survival with sunitinib versus interferon (IFN)‐alfa as first‐line treatment of metastatic renal cell carcinoma (mRCC); J Clin Oncol (Meeting Abstracts), 26 (15) (2008), p. 5024
  8. 8 Clinical trial to assess the importance of nephrectomy (CARMENA), US National Institutes of Health, Disponível em: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00930033
  9. 9 B.I. Rini, J. Garcia, P. Elson, L. Wood, S. Shah, A. Stephenson, et al.; The effect of sunitinib on primary renal cell carcinoma and facilitation of subsequent surgery; J Urol., 187 (5) (2012), pp. 1548–1554
  10. 10 A. Bex, C. Blank, W. Meinhardt, H. van Tinteren, S. Horenblas, J. Haanen; A phase II study of presurgical sunitinib in patients with metastatic clear‐cell renal carcinoma and the primary tumor in situ; Urology., 78 (4) (2011), pp. 832–837
  11. 11 T. Powles, I. Kayani, C. Blank, S. Chowdhury, S. Horenblas, J. Peters, et al.; The safety and efficacy of sunitinib before planned nephrectomy in metastatic clearcell renal cancer; Ann Oncol., 22 (5) (2011), pp. 1041–1047
  12. 12 T. Powles, C. Blank, S. Chowdhury, S. Horenblas, J. Peters, J. Shamash, et al.; The outcome of patients treated with sunitinib prior to planned nephrectomy in metastatic clear cell renal cancer; Eur Urol., 60 (3) (2011), pp. 448–454
  13. 13 Cowey CL1, C. Amin, R.S. Pruthi, E.M. Wallen, M.E. Nielsen, G. Grigson, et al.; Neoadjuvant clinical trial with sorafenib for patients with stage II or higher renal cell carcinoma; J Clin Oncol., 28 (9) (2010), pp. 1502–1507
  14. 14 E. Jonasch, C.G. Wood, S.F. Matin, S.M. Tu, L.C. Pagliaro, P.G. Corn, et al.; Phase II presurgical feasibility study of bevacizumab in untreated patients with metastatic renal cell carcinoma; J Clin Oncol., 27 (25) (2009), pp. 4076–4081
  15. 15 B. Escudier; Benefit of cytoreductive nephrectomy in metastatic RCC: Do we learn from retrospective studies and small prospective studies?; Ann Oncol, 22 (5) (2011), pp. 995–996
  16. 16 Immediate surgery or surgery after sunitinib malate in treating patients with metastatic kidney cancer. US National Institutes of Health Web. Disponível em: http://Clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01099423
  17. 17 E.M. Ibrahim, G.A. Kazkaz, K.M. Abouelkhair, A.M. Bayer, O.A. Elmasri; Sunitinib adverse events in metastatic renal cell carcinoma: A meta‐analysis; Int J Clin Oncol, 18 (6) (2013), pp. 1060–1069
  18. 18 G.L. Shaw, M. Hussain, R. Nair, J. Bycroft, L. Beltran, J.S. Green, et al.; Performing cytoreductive nephrectomy following targeted sunitinib therapy for metastatic renal cell carcinoma: A surgical perspective; Urol Int., 89 (1) (2012), pp. 83–88
Back to Top
GET EPUB

Document information

Published on 11/04/17

Licence: Other

Document Score

0

Views 10
Recommendations 0

Share this document

Keywords

• • •

claim authorship

Are you one of the authors of this document?

I am an author