Formulación variacional de un modelo continuo en EDP's de la angiogénesis inducida por tumor

Ana Kristhel Esteban López, Justino Alavez-Ramírez

División Académica de Ciencias Básicas, UJAT

Autor por correspondencia: justino.alavez@ujat.mx

Resumen

En este trabajo retomamos el modelo matemático de Anderson y Chaplain (1998) formado por tres ecuaciones diferenciales, que describe la respuesta migratoria inicial de las células endoteliales al factor angiogénico tumoral (TAF) y a la fibronectina. Aplicamos el método variacional a los problemas de contorno mixto homogéneo y no homogéneo, que surgen del modelo antes citado, para demostrar la existencia, unicidad y dependencia continua respecto de los datos de la solución débil de dichos problemas.

Palabras clave: Células endoteliales, TAF, fibronectina, problema mixto homogéneo, formulación variacional.

1 Introducción

El cáncer no es una enfermedad nueva. Papiros egipcios que datan de aproximadamente el año a. C. ya la describían [1]. Sin embargo, fue hasta la invención del microcospio en el siglo XIX que comenzó el estudio patológico moderno de cáncer [2]. El cáncer se ha vuelto un problema global de salud pública. Según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en , el cáncer es la primera o la segunda causa de muerte antes de los años en de países, y ocupa el tercer o cuarto lugar en países adicionales [3]. Algunos factores de riesgo de cáncer se pueden vincular estrechamente con la herencia, los productos químicos, las radiaciones ionizantes, las infecciones o virus y los traumas. Los investigadores estudian cómo estos diferentes factores pueden interactuar de una manera multifactorial y secuencial para producir tumores malignos [2]. Los tumores pueden ser benignos o malignos. La células de los tumores malignos presentan dos características que la distinguen de las normales: se reproducen de manera descontrolada, y son capaces de invadir y colonizar tejidos y órganos distantes, en lugares donde normalmente no pueden crecer [4]. La combinación desafortunada de estas características es la que hace tan peligrosa y mortal a la mayoría de las formas del cáncer. Afortunadamente, existen muchos modelos matemáticos que permiten describir, bajo ciertas condiciones, la evolución de las células cancerígenas y el efecto que sobre ellas produce una terapia elegida con la intención de eliminar o, al menos, contener el crecimiento de un tumor [5].

La hipótesis de que el crecimiento tumoral depende de la angiogénesis fue introducida por primera vez en [6]. El término angiogénesis significa literalmente formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de una vasculatura existente. En donde las células endoteliales (CEs) migran y proliferan, organizándose hasta formar estructuras tubulares que eventualmente se unirán, para finalmente madurar en vasos sanguíneos estables [7]. Anderson y Chaplain () [8], presentaron un modelo matemático continuo que describe la formación de la red de brotes capilares en respuesta a estímulos químicos (factores angiogénicos tumorales, TAF) suministrados por un tumor sólido. El modelo también tiene en cuenta las interacciones esenciales entre las células endoteliales y la matriz extracelular mediante la inclusión de la macromolécula de la matriz fibronectina.

Todos los tejidos y órganos contienen una mezcla de células y componentes no celulares, que forman redes bien organizadas llamadas matrices extracelulares (MEC). Las MEC proporcionan no sólo estructuras físicas en las que se incrustan las células, sino que también regulan muchos procesos celulares, como el crecimiento, la migración, la diferenciación, la supervivencia, la homeostasis y la morfogénesis [9]. La MEC está conformada por una gran variedad de moléculas, las cuales interaccionan entre sí, generando una estructura tridimensional a la cual las células se adhieren ya sea por receptores específicos o ligandos. Las macromoléculas que constituyen la MEC incluyen, entre otras, a la familia de las colágenas, que son las responsables de la resistencia mecánica de los tejidos conjuntivos, la elastina que le confiere cualidades de flexibilidad y elasticidad, proteínas de adhesión como fibronectinas y lamininas y los proteoglicanos que son esenciales para la adhesividad [4]. Las fibronectinas constituyen una familia de glucoproteínas multifuncionales, que se pueden encontrar tanto en forma insoluble, formando parte de la MEC, como en forma soluble circulando en el plasma [4]. Las células pueden ensamblar fibronectina soluble derivado de fibronectina en plasma en fibras. Alternativamente, las células pueden producir su propia fibronectina que es secretada y formada en fibras [9]. La fibronectina desempeña un papel fisiológico importante no sólo en la formación de la matriz extracelular, sino además en la adhesión y migración celular, en la coagulación de la sangre y en la cicatrización de las heridas, entre otras [10].

En cuanto al contenido de este artículo, en la sección 3, retomamos el modelo continuo dado por Anderson y Chaplain () [8], el cual consiste en un sistema de ecuaciones diferenciales que describen la respuesta migratoria inicial de las células endoteliales al TAF y la fibronectina. En la sección 4, realizamos la discretización en el tiempo mediante el método de diferencias finitas, que nos permite transformar el problema continuo formado por tres ecuaciones diferenciales parciales en un problema discreto en el que en cada tiempo se debe resolver una sola ecuación diferencial parcial de segundo orden de tipo elíptico, a la cual le aplicamos el método variacional al problema de contorno mixto homogéneo, que surge del modelo, para demostrar la existencia, unicidad y dependencia continua respecto de los datos iniciales de su solución débil.

2 Modelo matemático

Partimos del modelo matemático de Anderson y Chaplain (1998) [8]. Este modelo describe cómo las células endoteliales que emergen de un vaso padre, responden y migran a través de la motilidad aleatoria, de la quimiotaxis a través de gradientes del factor angiogénico tumoral (TAF) liberado por el tumor, y de la haptotaxis a través de gradientes de fibronectina en la matriz extracelular. En este modelo, la densidad de las células endoteliales (en o cerca de una punta de brote capilar) por unidad de área se denota por , que está influenciada por la motilidad aleatoria, la quimiotaxis y la haptotaxis. La concentración de TAF y la concentración de fibronectina están representadas por y , respectivamente. La quimiotaxis está en respuesta a los gradientes de TAF y la haptotaxis está en respuesta a los gradientes de fibronectina. El sistema de ecuaciones diferenciales parciales en el modelo está dado por

(1)

donde, como se dijo antes, es la densidad de las células endoteliales, es la concentración de TAF y es la concentración de fibronetina. es el coeficiente de motilidad aleatoria de la célula, es el coeficiente quimiotáctico, es el coeficiente haptotáctico, , , y son constantes positivas.

Considerando una geometría bidimensional en la que las ecuaciones del modelo están definidas en el dominio espacial cuadrado de lado (un cuadrado de tejido corneal), , se reescala la distancia del vaso parental al tumor con y , con lo cual el vaso parental permanece en y el tumor en . Adimensionalizando el tiempo con , donde es el coeficiente de difusión del TAF; la densidad inicial de células endoteliales con y las concentraciones iniciales del TAF y fibronectina con y , respectivamente. Haciendo el cambio de variables:

(2)

se obtiene el siguiente sistema adimensionalizado:

(3)

donde , , , , , y . El modelo adimensionalizado (3) con condiciones iniciales, parámetros y condiciones de contorno apropiadas, es el que usan Anderson y Chaplain [8] para simular la migración (evolución) de las células endoteliales hacia la fuente de la señal tumoral. Es muy importante notar que solamente la primera ecuación del sistema (3), es la que contiene derivadas parciales espaciales, mientras que la segunda y tercera ecuación solo contienen la primera derivada en el tiempo. Así que al discretizar estas dos últimas ecuaciones con respecto al tiempo , darán lugar a ecuaciones algebraicas. Por otro lado, el dominio espacial del modelo adimensionalizado (3) es el conjunto y , donde , , y .

3 Discretización en el tiempo y formulación variacional del modelo adimensionalizado

Discretizamos las derivadas parciales que aparecen en el lado izquierdo del sistema (3), usando un esquema progresivo para aproximar las derivadas parciales con respecto al tiempo . Para simplificar notaciones, escribiremos , y en lugar de , y , respectivamente, teniendo siempre en cuenta las relaciones dadas en (2). Así tenemos por ejemplo, , . Consideramos un intervalo de tiempo , entero positivo, y puntos , , [11,12]; y denotemos por , la primera ecuación del sistema (3) se discretiza en el tiempo como

(4)

para y dado. Similarmente, para la segunda y tercera ecuación de (3), de donde resulta el esquema discreto:

o bien si utilizamos un esquema de discretizacion en el tiempo hacia adelante, resulta el esquema:

para , y , , dados, donde .

Condiciones iniciales. El primer evento de angiogénesis inducida por tumor es la secreción de TAF por las células tumorales, que se difunde en la matriz extracelular y se establece un gradiente de concentración entre el tumor y el vaso progenitor. Anderson y Chaplain (1998) [8] consideran un campo de concentración inicial de TAF de la forma , , . Una vez que el TAF ha alcanzado el vaso sanguíneo principal, las células endoteliales dentro del vaso se forman en grupos que finalmente se convierten en brotes. Los autores antes citados suponen que inicialmente se forman tres grupos a lo largo del eje () en , con el tumor localizado en y el vaso progenitor de las células endoteliales también en el eje (, ). El grupo inicial de células endoteliales se genera con si y en otro caso; . Una vez que las células endoteliales han sido activadas por el TAF, degradan la lámina basal del vaso principal. Este daño inicial resulta en una mayor capacidad de permeabilidad del vaso que permite que la fibronectina plasmática de la sangre se escape del vaso parental y se difunda en el tejido corneal. Posteriormente, esta fibronectina plasmática se une a la matriz extracelular del tejido corneal, creando una alta concentración inicial de fibronectina en y alrededor del buque matriz. Los autores antes citados toman el perfil de concentración inicial de fibronectina como , , y .

Condiciones de contorno. Veamos ahora las condiciones de contorno que se deben satisfacer en la frontera de , para que se pueda plantear el problema de existencia, unicidad y dependencia continua de los datos del problema de la solución del sistema (3). Anderson y Chaplain (1998) [8] proponen una condición de no flujo en la frontera de la forma , donde es el vector normal unitario exterior a la frontera . Orme y Chaplain (1997) [13], consideran condiciones de frontera mixta. Por ejemplo, una vez que el proceso de angiogénesis ha comenzado, es decir, la membrana basal del vaso parental se rompe para formar brotes, y como se concentra la atención exclusivamente en las células endoteliales que están cerca del brote, ya que éstas son las que emigran hacia el tumor, entonces se puede suponer que la densidad inicial de las células endoteliales es en y condiciones de flujo cero en las demás fronteras, es decir, en , en y en , ya que como lo indican Paweletz y Knierim (1989) [14], las células endoteliales no cruzan la membrana basal en ninguna otra parte. Por otro lado, ya que el TAF está siendo secretado por el tumor, su concentración permanece constante en ese punto y decae en cero en el vaso parental, por lo tanto, se consideran las condiciones de frontera: en , en , en y en . Análogamente, para la concentración de fibronectina, ya que las células endoteliales liberan fibronectina, por lo que las condiciones de frontera para este caso serán: en , en , en y en .

Si hacemos y , la ecuación (4) toma la forma , que es una ecuación diferencial parcial de segundo orden de tipo elíptico.

3.1 Formulación variacional del problema mixto

Como observamos antes, Orme y Chaplain (1997) [13] sugieren estudiar un problema mixto. Para ello, dividimos la frontera de en dos partes disjuntas, es decir, con . El problema mixto lo formulamos como sigue:

Problema mixto no homogéneo. Sean , y continuas y , determinar y continua en tal que

(5)

donde es el vector normal exterior unitario sobre la frontera .

Una forma de estudiar el problema mixto no homogéneo (5) es transformándolo en un problema equivalente que sea de tipo Dirichlet homogéneo sobre , mediante un cambio de variable apropiado [15,12]. Para ello, notemos que si , el teorema de la traza A.1 garantiza que existe un mapeo tal que . Más explícitamente, el rango de es el espacio . Así, podemos suponer que . Así que de nuevo por el teorema de la traza A.1, existe tal que . Proponemos el cambio de variable

(6)

Transformemos ahora la primera y tercera ecuación de (5) en términos de :

de donde

(7)

Y

de donde

(8)

Así, bajo el cambio de variable (6) y teniendo en cuenta (7) y (8), el problema mixto no homogéneo (5) es equivalente al problema:

Problema mixto homogéneo. Sean y continuas y , determinar y continua en tal que

(9)

Para realizar la formulación variacional del problema mixto homogéneo (9), las condiciones de frontera sugieren de manera natural buscar soluciones débiles en el espacio de Sobolev . Puesto que se satisface la desigualdad de Poincaré (teorema A.3) en , es un espacio de Hilbert con la norma

Multiplicando ambos lados de la primera ecuación de (9) por una función de prueba e integrando sobre tenemos:

(10)

Puesto que

(11)

Entonces, bajo el supuesto que satisface las hipótesis del teorema de Green A.2, se sigue que

de donde,

(12)

Similarmente,

(13)

Tomando que es el vector normal exterior unitario a la frontera e integrando (11) sobre , y teniendo en cuenta (12) y (13), obtenemos

de donde

(14)

Sustituyendo (14) en (10) y agrupando términos, resulta

Por lo tanto, la formulación variacional o débil del problema mixto homogéneo (9) se formula como sigue:

Problema variacional mixto homogéneo. Sean , y , determinar tal que

(15)

La existencia, unicidad y dependencia continua de la solución con respecto a los datos y parámetros del problema variacional mixto homogéneo (15), lo damos en el siguiente teorema vía el teorema de Lax-Milgram B.1.

Teorema 1 (Existencia y unicidad): Sea un conjunto abierto y acotado de clase en con frontera , . Si , y , entonces el problema variacional mixto homogéneo (15) tiene una única solución . Además, existe una constante tal que

(16)

Más aún, la funcional

(17)

alcanza su mínimo en .

Demostración. Con el propósito de aplicar el teorema de Lax-Milgram B.1, definimos: , y , . El objetivo es determinar tal que , para todo . En efecto. a) Es claro que es una funcional lineal en .

b) Veamos que es continua en . Aplicando primero la desigualdad de Schwarz para integrales (véase página 63 de [16]), luego el teorema de la traza A.1 y finalmente la desigualdad de Poincaré A.3, obtenemos:

de donde,

(18)

La desigualdad de Poincaré A.3, garantiza que la norma es equivalente a la norma en . Así, existe tal que para todo . Por otro lado, la misma desigualdad de Poincaré A.3, nos dice que las normas y son equivalentes, por lo que también existe tal que para todo . Concluimos de (18) que

(19)

donde , es la constante de la traza y es la constante de Poincaré. Por consiguiente, es continua en .

c) También es directo verificar que es una forma bilineal y simétrica sobre .

d) Veamos que es continua. Notemos primero que

(20)

Trabajemos con la primera integral. Aplicamos la desigualdad de Schwarz para integrales (véase página 63 de [16]), luego la desigualdad de Schwarz para pares de números reales o complejos (véase pág. 16 de [17]), tenemos:

de donde

(21)

Aplicando de nuevo la desigualdad de Schwarz para integrales y luego la desigualdad de Poincaré A.3, a la segunda integral de (20), resulta:

(22)

donde , , y , son como en (19). Sustituyendo (22) y (21) en (20), se sigue que , para todo , lo que prueba que es continua.

e) La forma bilineal es coerciva ya que

Como se satisfacen todas la hipótesis del teorema de Lax-Milgram (teorema B.1), concluimos que el problema variacional mixto homogéneo (15), tiene una única solución .

f) Notemos que la constante de coercividad es , por lo que se sigue también del teorema de Lax-Milgram B.1 y (19) que

donde . Esto muestra la dependencia continua de la solución con respecto a los datos , y del problema. También con esto se prueba la desigualdad (16).

g) Finalmente, como es simétrica en , se sigue una vez más del teorema de Lax-Milgram B.1 que la funcional por (17) alcanza su mínimo en .

4 Conclusiones

La aportación más relevante del trabajo consistió en aplicar el método variacional para demostrar, en el teorema 1, la existencia, unicidad y dependencia continua de la solución débil del problema mixto homogéneo (9) con respecto a los datos y parámetros del problema. Como consecuencia, también se garantizó la existencia de la solución débil del problema no homogéneo (5).

Agradecimientos. A los árbitros por todas las sugerencias y recomendaciones para mejorar el manuscrito. A CONACYT por la beca de manutención que otorgó al primer autor durante el desarrollo del proyecto.

Apéndice

A Espacios de Sobolev y desigualdad de Poincaré

Definición A.1: Sea , , el espacio de las clases de todas las funciones medibles y tales que es integrable sobre . Si , se define la norma de como . es el espacio de todas las clases de funciones medibles y esencialmente acotadas sobre , véase [18]. Si se define la norma de como , donde denota el supremo esencial de sobre .

es un espacio de Hilbert con el producto interno para todo .

Definición A.2: Se llama espacio de Sobolev al espacio de las funciones cuyas derivadas parciales (en el sentido de las distribuciones) pertenecen a , esto es, .

El espacio dotado del producto interno

el cual induce la norma

es un espacio de Hilbert.

Si denotamos por al conjunto de todas las funciones de prueba sobre , es decir, funciones de clase y de soporte compacto contenido en , entonces . Es especialmente útil el espacio , es decir, la adherencia respecto de la norma de , del espacio de las funciones de prueba . con la norma que hereda de es también un espacio de Hilbert. Dicho de un modo un tanto impreciso, el espacio es el formado por las funciones de que se anulan sobre la frontera de . Decimos de un modo un tanto impreciso dado que la frontera de tiene medida nula, y dos funciones de que son iguales salvo en un conjunto de medida cero son, como funciones de , iguales. Para eliminar esta ambigüedad se introduce el concepto de traza de una función de , véase por ejemplo [15]. Extendemos la definición del espacio de Sobolev para funciones en , , como sigue:

Definición A.3: Sea entero y . El espacio de Sobolev se define como dotada de la norma

o equivalentemente, para , de la norma

Un caso de especial importancia ocurre cuando , donde se obtiene el espacio dotada de la norma

(W)

El espacio posee un producto interno natural definido por

que induce la norma (W), por lo que es un espacio de Hilbert. Como antes, introducimos un importante subespacio de . Si , entonces es denso en . También, si , entonces para todo , por lo que para cualquier y . Si , se define el espacio como la adherencia de en . Así es un subespacio cerrado de y sus elementos pueden ser aproximados en la norma de por funciones de clase con soporte compacto contenido en . Cuando , los espacios se denotan como . En general, es un subespacio estricto de , salvo cuando (véase [15]).

Teorema A.1 (de la traza, Kesavan (1989) [15]): Sea un conjunto abierto y acotado de clase con frontera . Entonces existe un mapeo traza de en tal que

  1. Si , entonces , donde es el vector normal exterior unitario sobre la frontera .
  2. El rango de es el espacio .
  3. El núcleo de es el espacio .

Teorema A.2 (de Green, Kesavan (1989) [15]): Sea un conjunto abierto y acotado de clase que yace sobre el mismo lado de su frontera . Sean . Entonces para , , donde es el vector normal exterior unitario sobre la frontera .

Teorema A.3 (Desigualdad de Poincaré, Kesavan (1989) [15]): Sea un conjunto abierto y acotado en . Entonces existe una constante positiva tal que , . En particular, define una norma sobre , la cual es equivalente a la norma . Sobre , la forma bilineal define un producto interno que induce una norma equivalente a la norma .

B Formulación variacional abstracta y el teorema de Lax-Milgram

Una función vista como una distribución sobre , se extiende a una forma lineal y continua sobre , por medio de la aplicación por , para todo .

Definición B.1 (Problema variacional): Sea un espacio de Hilbert, una forma lineal y continua y una forma bilineal. Por problema variacional entendemos el problema de determinar tal que

(X)

La existencia, unicidad y dependencia continua respecto de los datos iniciales de la solución de (A), se obtiene a través del teorema de Lax-Milgram.

Definición B.2: Sea una forma bilineal sobre un espacio normado . es continua si existe tal que para todo , y es coerciva o -elíptica si existe tal que para todo . es simétrica si para todo .

Teorema B.1 (de Lax-Milgram, Kesavan (1989) [15]): Sea un espacio de Hilbert, una forma lineal y continua, y una forma bilineal continua y coerciva, entonces el problema variacional (A) tiene una única solución en . Además, , donde . Si es también simétrica, entonces la funcional por para todo alcanza su mínimo en .

BIBLIOGRAFÍA

[1] Graña, A. (2015) "Breve evolución histórica del cáncer". Carcinos 5(1):26-31.

[2] Aibar, S., Celano, C., Chambi, M.C., Estrada, S., Gandur, N., Gange, P., González, C., González, O., Grance, G., Junin, M., Kohen, N., Molina, J., Núñez, M.G., Sáenz, M., Troncoso, M., Vallejos, A. (2008) "Manual de Enfermería Oncológica". Instituto Nacional de Cáncer. Argentina.

[3] Bray, F., Ferlay, J., Soerjomataram, I., Siegel, R.L., Torre, L.A. and Jemal, A. (2018) "Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries". CA: A Cancer Journal for Clinicians 68(6):394-424.

[4] Jiménez García, L.F., Merchant Larios, H. (2003) "Biología celular y molecular". México: Pearson Educación.

[5] Zapata Peña, J., Ortiz, A.C. (2010) "Uso de modelos matemáticos para la descripción del crecimiento de tumores cancerosos". NOVA-Publicación Científica en Ciencias Biomédicas 8(14):140-147.

[6] Folkman, J. (1971) "Tumor angiogenesis: therapeutic implications". The New England Journal of Medicine 20:1182-1186.

[7] Martínez-Ezquerro, J.D., Herrera, L.A. (2006) "Angiogénesis: VEGF/VEGFRs como blancos terapéuticos en el tratamiento contra el cáncer". Cancerología 1:83-96.

[8] Anderson, A.R.A. and Chaplain, M.A.J. (1998) "Continuous and discrete mathematical models of tumor-induced angiogenesis". Bulletin of Mathematical Biology 60:857-900.

[9] Theocharis, A.D., Skandalis, S.S., Gialeli, Ch. and Karamanos, N.K. (2015) "Extracellular Matrix Structure". Advanced Drug Delivery Reviews 1-76.

[10] Kornblihtt, A.R., Pesce, C.G., Alonso, C.R., Cramer, P., Srebrow, A., Werbajh, S. and Muro, A.F. (1996) "The fibronectin gene as a model for splicing and transcription studies". The FASEB Journal 10(2):248-257.

[11] Glowinski, R. (2003) "Numerical Methods for Fluids (Part 3): Finite Element Methods for Incompressible Viscous Flow". Elsevier Science.

[12] Reddy, J.N. (1986) "Applied functional analysis and variational methods in engineering". USA: McGraw-Hill.

[13] Orme, M.E. and Chaplain, M.A.J. (1997) "Two-dimesnional models of tumor angiogenesis and anti-angiogenesis strategies". IMA Journal of Mathematics Applied in Medicine and Biology 14:189-205.

[14] Paweletz, N. and Knierim, M. (1989) "Tumor-related angiogenesis". Critical Reviews in Oncology Hematology 9(3):197-242.

[15] Kesavan, S. (1989) "Topics in functional analysis and applications". India: Wiley.

[16] Rudin, W. (1987) "Real and complex analysis", 3rd. Edition. USA: McGraw-Hill.

[17] Rudin, W. (1980) "Principios de Análisis Matemático", 3a. Edición. México: McGraw-Hill.

[18] Taylor, A.E. and Lay, D.C. (1980) "Introduction to functional analysis", 2nd. Edition. USA: John Wiley.

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Published on 20/12/20
Submitted on 10/12/20

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